Composition

Principes actifs
Carbidopum ut carbidopum monohydricum, levodopum.
Excipients
Hypromellosum, silica colloidalis anhydrica, acidum fumaricum, natrii stearylis fumaras, chinolinum flavum (E104), macrogolum 6000, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171).
1 comprimé retard de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 25/100 contient 0,235 mg de sodium.
1 comprimé retard de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 50/200 contient 0,470 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Carbidopa/Levodopa Sandoz CR
·Maladie de Parkinson idiopathique et syndrome parkinsonien
·Syndrome parkinsonien postencéphalitique
·Réduction des phases «off» chez des patients traités auparavant avec d'autres associations à base de lévodopa et de carbidopa ou chez des patients traités avec de la lévodopa seule, qui ont présenté des fluctuations motrices caractérisées par des aggravations en fin de dose (phénomène de «wearing-off»), des dyskinésies liées aux doses maximales, des épisodes d'akinésie, ou des signes similaires de troubles moteurs de courte durée.
On ignore s'il est avantageux d'employer dès le début la forme à absorption lente.
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR n'est pas indiqué pour le traitement des syndromes parkinsoniens d'origine médicamenteuse (cf. «Contre-indications»).

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés retard de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR doivent être avalés entiers avec de l'eau. Pour que leurs propriétés retard restent intactes, les comprimés retard ne doivent pas être divisés, mâchés ou broyés.
La dose optimale quotidienne doit être déterminée pour chaque patient par un ajustement soigneux de la dose.
Les patients doivent être suivis attentivement pendant la période d'ajustement de la dose, surtout par rapport à l'apparition ou à l'aggravation de nausées ou de mouvements involontaires tels que dyskinésies, chorée et dystonie.
L'administration de médicaments antiparkinsoniens standards, autres que la lévodopa seule, peut être poursuivie parallèlement à la prise de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR, mais leur posologie devra être adaptée en conséquence.
Dose initiale
Patients sans traitement préalable à la lévodopa
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 25/100 a été développé pour les patients au stade précoce de la maladie, n'ayant pas été traités dans le passé à la lévodopa, ou afin de permettre une hausse de la dose des patients recevant Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 50/200. La dose initiale recommandée est de 1 comprimé retard de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 25/100 deux fois par jour. Les patients nécessitant plus de lévodopa tolèrent en général très bien une dose de 1 à 4 comprimés retard de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 25/100 deux fois par jour.
Si nécessaire, la thérapie à la lévodopa peut également être instaurée avec Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 50/200. La dose initiale recommandée est de 1 comprimé retard de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 50/200 deux ou trois fois par jour. La dose initiale ne devrait pas dépasser 600 mg de lévodopa par jour ou l'intervalle entre deux doses ne devrait pas être inférieur à 6 heures.
Patients traités avec d'autres associations usuelles de lévodopa et d'inhibiteurs de la décarboxylase
La dose journalière de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR devrait comporter environ 10% de plus de lévodopa. En fonction de la réponse, il peut se révéler nécessaire de monter à un dosage fournissant jusqu'à 30% de plus de lévodopa par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi, Titration»). L'intervalle entre les prises de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR doit être de 4 à 8 heures pendant la journée.
Un schéma posologique pour l'instauration d'un traitement de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 50/200 est indiqué dans le tableau ci-dessous:

Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 25/100 peut si nécessaire faciliter la hausse de la posologie par paliers de 100 mg.
Patients traités par de la lévodopa uniquement
La lévodopa doit être interrompue au moins 8 heures avant le début du traitement avec Carbidopa/Levodopa Sandoz CR. Chez des patients avec une maladie d'intensité faible ou modérée, la dose initiale recommandée est de 1 comprimé retard de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 2 à 3 fois par jour.
Titration
Suite à l'instauration du traitement, tant les doses que les intervalles entre les prises peuvent être augmentés ou diminués en fonction de la réponse thérapeutique. La plupart des patients peuvent être traités de manière adéquate avec 2 à 8 comprimés retard par jour. Des traitements avec des doses plus élevées (jusqu'à 12 comprimés retard par jour) et des intervalles plus courts (inférieurs à 4 heures) ont certes été prescrits mais ne sont habituellement pas recommandés.
Lorsque des doses de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR sont prescrites à des intervalles inférieurs à 4 heures, ou lorsque les doses ne sont pas égales, il est recommandé de prescrire les doses les plus faibles le soir. Chez certains patients, le début de l'effet de la première dose matinale peut être retardé jusqu'à 1 heure par rapport à celle du carbidopa/lévodopa dans sa forme non retard.
Il est recommandé d'observer un intervalle d'au moins 3 jours entre les ajustements de la posologie.
Dose d'entretien
Étant donné que la maladie de Parkinson est progressive, une évaluation clinique périodique est recommandée; un ajustement de la dose de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut se révéler nécessaire.
Si le patient ne répond pas de manière satisfaisante à Carbidopa/Levodopa Sandoz CR après une adaptation soigneuse du dosage, la reprise d'une forme non retard doit être envisagée.
Association avec d'autres médicaments antiparkinsoniens
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut être administré en même temps que des agents anticholinergiques, des agonistes de la dopamine et de l'amantadine. Une adaptation de la posologie de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut se révéler nécessaire lorsque ces substances sont données en plus du traitement avec le Carbidopa/Levodopa Sandoz CR.
Une dose de carbidopa/lévodopa 25/100 d'une préparation non retard (½ comprimé ou 1 comprimé entier) peut être prescrite en plus du schéma prévu pour le Carbidopa/Levodopa Sandoz CR chez certains patients souffrant d'une maladie à un stade avancé qui ont besoin d'un supplément de lévodopa pour une courte période pendant les heures de la journée.
Arrêt du traitement
Les patients devraient être suivis attentivement en cas de réduction rapide de la dose ou d'arrêt de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR, particulièrement si le patient reçoit des neuroleptiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
Lors d'une anesthésie générale, le traitement de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut être continué aussi longtemps que la prise per os de médicaments est autorisée. Si le traitement est momentanément interrompu, la dose habituelle devrait être prise dès que le patient est à nouveau en mesure de prendre un médicament par voie orale.
Instructions posologiques particulières
Traitement d'enfants et d'adolescents: l'innocuité et l'efficacité de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR ou n'ont pas été établies chez des patients de moins de 18 ans. L'emploi chez les patients de moins de 18 ans n'est par conséquent pas recommandé.

Contre-indications

L'administration d'inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO) en même temps que Carbidopa/Levodopa Sandoz CR est contre-indiquée. Il convient d'arrêter l'administration des inhibiteurs de la MAO deux semaines au moins avant de commencer le traitement par Carbidopa/Levodopa Sandoz CR. Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut être administré en même temps qu'un inhibiteur sélectif de la MAO de type B (p.ex. la sélégiline), conformément à la posologie prescrite dans l'information professionnelle relative à ce dernier (cf. «Interactions»).
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR est contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament et chez les patients souffrant d'un glaucome à angle fermé.
Du fait que la lévodopa peut activer un mélanome malin, Carbidopa/Levodopa Sandoz CR ne doit pas être administré aux patients présentant des lésions cutanées suspectes dont la nature n'a pas été diagnostiquée, ni à ceux présentant un mélanome dans l'anamnèse.
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR n'est pas recommandé pour le traitement des réactions extra-pyramidales dues à des médicaments.

Mises en garde et précautions

Carbidopa/Levodopa Sandoz CR doit être administré avec prudence aux patients atteints de maladies cardiovasculaires ou pulmonaires graves, d'asthme bronchique, de néphropathies, d'hépatopathies ou d'affections endocriniennes.
Il est indiqué d'administrer Carbidopa/Levodopa Sandoz CR comme la lévodopa avec prudence chez les patients présentant une anamnèse d'infarctus du myocarde, des troubles du rythme cardiaque auriculaire, nodal, ou ventriculaire. En pareils cas, une surveillance particulièrement soigneuse de la fonction cardiaque sera nécessaire pendant l'adaptation initiale de la posologie.
Lorsque des patients reçoivent de la lévodopa en monothérapie, celle-ci doit être arrêtée au moins 8 heures avant le début d'un traitement avec Carbidopa/Levodopa Sandoz CR (au moins 12 heures avant le changement de traitement si de la lévodopa à libération retardée a été donnée).
Des dyskinésies peuvent survenir chez des patients traités auparavant avec de la lévodopa seule, vu que la carbidopa entraîne une plus grande entrée de lévodopa dans le cerveau, favorisant ainsi la formation de dopamine. L'apparition de telles dyskinésies peut nécessiter une réduction de la dose.
De même que la lévodopa ou Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut être responsable de l'apparition de mouvements involontaires et de troubles psychiques. Ces réactions sont attribuées à une augmentation de la dopamine cérébrale à la suite de l'administration de lévodopa. Une réduction de la dose peut alors être nécessaire pour supprimer ces effets. Tous les patients seront soigneusement suivis afin de détecter la survenue éventuelle de modifications de type psychique, d'états dépressifs avec tendances suicidaires ou d'autres troubles graves du comportement. Les patients avec une psychose en cours ou un antécédent de psychose devraient être traités avec précaution.
Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l'initiation du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD (cf. «Effets indésirables»).
En cas d'arrêt subit d'un traitement anti-parkinsonien, on a décrit des syndromes rappelant le syndrome malin des neuroleptiques, avec rigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et augmentation du taux sérique de créatinine-phosphokinase. Il convient donc d'assurer une surveillance étroite en cas de réduction subite de la dose de l'association de carbidopa-lévodopa ou d'arrêt du traitement, surtout si le malade prend des neuroleptiques.
Des évaluations périodiques des valeurs sanguines et hépatiques et de la fonction cardiaque et rénale sont particulièrement indiquées lors d'un traitement prolongé.
Il convient d'être prudent lors de l'administration de substances psycho-actives conjointement à Carbidopa/Levodopa Sandoz CR (cf. «Interactions»). Les patients présentant des convulsions dans leur anamnèse doivent être traités avec précautions.
Les patients souffrant d'un glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités avec précaution par Carbidopa/Levodopa Sandoz CR, pourvu que la pression intra-oculaire soit bien contrôlée et que l'on surveille attentivement l'apparition de changements de la pression intraoculaire pendant le traitement.
La lévodopa est associée à une somnolence et à de brefs épisodes de sommeil apparaissant soudainement. Dans de très rares cas, une somnolence apparaissant soudainement a été rapportée durant des activités normales pendant la journée, parfois sans aucun signe avertisseur. Il faut en informer les patients et leur recommander la prudence lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines durant le traitement à la lévodopa. Les patients présentant une somnolence ou de brefs épisodes de sommeil apparaissant soudainement ne devraient ni conduire un véhicule ni utiliser des machines.
Comme avec la thérapie par la lévodopa seule, il est possible que des hémorragies ou Carbidopa/Levodopa Sandoz CR implique le risque d'hémorragies gastro-intestinales surviennent chez les patients ayant une anamnèse d'ulcère gastrique ou duodénal.
Au cas où il faudrait procéder à une anesthésie générale, le traitement par Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est capable d'absorber des boissons et des médicaments. Après interruption passagère de la médication, il faut administrer la dose journalière habituelle dès que le patient est à nouveau apte à prendre des médicaments.
Des études épidémiologiques ont montré que les patients parkinsoniens ont un risque 2 à 6 fois supérieur de développer un mélanome en comparaison avec la population générale. On ne sait pas si le risque accru est dû à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que par exemple les médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson.
En raison des faits susmentionnés, les patients et les prescripteurs doivent veiller à ce que des examens réguliers de dépistage du mélanome soient effectués au cours du traitement par Carbidopa/Levodopa Sandoz CR (toutes indications). Idéalement, des examens réguliers de la peau seront faits par un spécialiste (dermatologue).
Les patients doivent être surveillés régulièrement quant au développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les personnes qui s'occupent d'eux doivent être prévenus que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions (par exemple jeu pathologique, hypersexualité, libido accrue, dépenses/achats compulsifs, consommation compulsive/incontrôlée de nourriture) ont été rapportés chez des patients sous agonistes de la dopamine et/ou sous d'autres traitements dopaminergiques de la maladie de Parkinson. Si de tels symptômes se manifestent, le traitement doit être vérifié.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé retard, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La prudence est de mise en cas d'association de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR aux médicaments suivants: une hypotension orthostatique symptomatique peut survenir lorsque Carbidopa/Levodopa Sandoz CR a été ajouté au traitement de patients recevant certains médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi, au début du traitement par Carbidopa/Levodopa Sandoz CR, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de l'antihypertenseur. Dans de rares cas, des effets secondaires consistant en hypertension et dyskinésie ont été signalés, dus à l'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques et de préparations combinées carbidopa/lévodopa (chez des patients recevant des inhibiteurs de la MAO, cf. «Contre-indications»).
Dans des études avec prise simultanée de sulfate ferrique ou gluconate ferrique, la disponibilité biologique de carbidopa et/ou lévodopa était abaissée.
Les antagonistes du récepteur D2 de la dopamine (p.ex. phénothiazines, butyrophénones et rispéridone) et l'isoniazide peuvent diminuer les effets thérapeutiques de la lévodopa. En outre, il a été rapporté que les bénéfices conférés par la lévodopa dans la maladie de Parkinson peuvent être annulés par la phénytoïne et la papavérine. Les patients prenant ces médicaments en même temps que Carbidopa/Levodopa Sandoz CR devraient être soigneusement suivis, afin que l'on détecte une éventuelle diminution de l'effet thérapeutique.
L'administration de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR avec des substances qui entraînent une déplétion des stocks de la dopamine (p.ex. réserpine et tétrabénazine) ou avec d'autres médicaments qui entraînent une déplétion des stocks des monoamines, n'est pas recommandée.
L'administration simultanée de sélégiline et de carbidopa-lévodopa peut être associée à une hypotension orthostatique sévère, qui n'est toutefois pas associée uniquement à l'association de carbidopa-lévodopa.
L'administration postprandiale de carbidopa/lévodopa peut augmenter légèrement le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximale et prolonger aussi légèrement le temps de dégradation. Un régime riche en protéines peut altérer l'action de la lévodopa.

Grossesse, allaitement

L'expérimentation animale a mis en évidence des résultats divers en fonction de l'espèce: les études chez le lapin ont montré des malformations viscérales et squelettiques avec la lévodopa, mais non avec la carbidopa. Des études chez le rat et la souris n'ont pas démontré de tératogénicité.
Il faut décider de cas en cas si un arrêt du traitement avec Carbidopa/Levodopa Sandoz CR chez les femmes enceintes peut se justifier, car la sévérité de la maladie non traitée pourrait éventuellement mettre la vie de la patiente en danger.
Si un traitement avec Carbidopa/Levodopa Sandoz CR est nécessaire pendant l'allaitement, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La réaction individuelle aux médicaments peut varier. Certains effets secondaires ayant été observés sous carbidopa/lévodopa peuvent influencer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Carbidopa/Levodopa Sandoz CR peut provoquer une somnolence et de brefs épisodes de sommeil. C'est pourquoi les patients concernés ne doivent pas conduire ou exercer d'autres activités pouvant les mettre en danger ou mettre en danger d'autres personnes (p.ex. utiliser des machines).

Effets indésirables

Les effets indésirables survenant fréquemment avec carbidopa/lévodopa sont attribués à l'action centrale de la dopamine. Ils sont habituellement diminués par une réduction de la dose. Les effets observés le plus souvent sont des dyskinésies telles que mouvements choréiformes, dystoniques et autres mouvements involontaires ainsi que des nausées. Les trémulations musculaires et les blépharospasmes peuvent être considérés comme des signes précoces d'un surdosage relatif.
Lors d'essais cliniques contrôlés chez des patients présentant des troubles moteurs modérés à sévères, le carbidopa/lévodopa (préparation retard) n'a pas entraîné d'effets indésirables qui seraient attribuables uniquement à la formule à libération retardée. On a observé une incidence légèrement plus importante de dyskinésies avec une préparation carbidopa/lévodopa retard qu'avec une préparation carbidopa/lévodopa non retard les phases «off» réduites par le carbidopa/lévodopa étant remplacées par des phases «on» prolongées, avec une apparition plus fréquente de dyskinésies.
L'effet indésirable le plus fréquemment signalé correspond à des dyskinésies (forme de mouvements involontaires anormaux).
Effets indésirables apparus dans le cadre d'études cliniques chez 1% ou plus des patients:

D'autres effets indésirables sérieux sont les troubles mentaux y compris les idées paranoïdes et épisodes psychotiques, dépressions accompagnées ou non de tendances suicidaires; démence.
Les effets indésirables apparus dans le cadre d'études cliniques ou de rapports post- commercialisation sont les suivants:
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes):
mélanome malin (voir sous «Contre-indications»).
Infections et infestations
Très fréquent: Infection des voies urinaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique et non-hémolytique, thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Anorexie.
Affections psychiatriques:
Agitation, états anxieux, bruxisme, confusion mentale, démence, dépression accompagnée de tendances suicidaires ou non, perte de l'orientation, rêves étranges, euphorie, hallucinations, insomnie, épisodes psychotiques y compris hallucinations et idées paranoïdes.
Après la commercialisation, des cas de jeu pathologique (compulsif), de libido accrue, d'hypersexualité, de dépenses/achats compulsifs, de consommation compulsive/incontrôlée de nourriture ont été rapportés après l'utilisation d'agonistes de la dopamine et/ou d'autres traitements dopaminergiques et dans des rares cas aussi chez des patients sous lévodopa, y compris sous carbidopa/lévodopa (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique.
Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patients atteints d'un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive du médicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésies sévères (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux:
Activation du syndrome de Horner, ataxie, épisodes bradycinétiques (phénomènes «on-off»), chorée, convulsions, baisse des capacités de réaction, vertiges, dyskinésies, dystonie, troubles extra-pyramidaux et de la locomotion, faiblesse, chutes, troubles de la marche, céphalées, tremblement des mains, insensibilité des membres, mouvements aigus dystoniques des yeux (crise oculogyre), paresthésie, stimulation, somnolence y compris, dans de très rares cas, somnolence diurne marquée et brefs épisodes de sommeil apparaissant soudainement, syncope, trismus.
Affections oculaires:
Blépharospasme, vision floue, dilatation des pupilles, diplopie.
Affections cardiaques:
Troubles du rythme cardiaque, palpitations.
Affections vasculaires:
Flush, augmentation de la transpiration, hypertension artérielle, effets orthostatiques, y compris hypotension, phlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Respiration anormale, dyspnée, enrouement.
Affections gastro-intestinales:
Goût amer, brûlures de la langue, constipation, salive foncée, développement d'ulcères duodénaux, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, dysphagie, flatulence, hémorragies gastro-intestinales, douleurs gastro-intestinales, hoquet, nausées, sialorrhée, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Alopécie, angio-œdème, transpiration foncée, purpura de Henoch-Schönlein, augmentation de la transpiration, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Crampes musculaires, tressaillements musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires:
Urine foncée, incontinence urinaire, rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein:
Priapisme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Asthénie, douleurs pectorales, œdème, fatigue, malaise, syndrome malin des neuroleptiques (voir sous «Mises en garde et précautions»), faiblesse.
Investigations:
Prise de poids, perte de poids.
Les valeurs de laboratoire ayant été considérées comme hors norme étaient la créatinine, l'acide urique, la phosphatase alcaline, la SGOT (AST), la SGPT (ALT), la lactate déshydrogénase, la bilirubine, l'acide urique sanguin et le test de Coombs.
On a rapporté des baisses de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une hausse de la glycémie, de même que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines.
Sous médicaments à base de carbidopa/lévodopa, la recherche de corps cétoniques dans les urines peut donner des résultats faussement positifs si l'on utilise des bandelettes pour la détermination de la cétonurie. Cette réaction ne disparaît pas à l'ébullition des échantillons d'urine. Lors de la recherche d'une glycosurie, des résultats faussement négatifs sont possibles si l'on utilise la méthode à la glucose-oxydase.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La prise en charge d'un surdosage aigu de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR est globalement la même que celle pour un surdosage aigu avec de la lévodopa; toutefois la pyridoxine n'est pas efficace pour contrecarrer les symptômes d'un surdosage de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR.
En cas de surdosage, des mesures générales de soutien devraient être envisagées, en même temps qu'un lavage gastrique immédiat si l'ingestion du médicament était récente. Une réhydratation i.v. devrait être appliquée avec de très grandes précautions et un apport adéquat en oxygène devrait être maintenu. Une surveillance électrocardiographique devrait être instituée et le patient sera suivi soigneusement quant à l'apparition d'éventuelles arythmies; un traitement antiarythmique approprié devrait être instauré si nécessaire. L'éventualité que le patient ait pris d'autres médicaments devrait être prise en considération. Jusqu'à présent, on ne dispose d'aucune expérience avec la dialyse, ce qui explique que son efficacité ne soit pas connue en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
N04BA02
Mécanisme d'action
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR est un médicament destiné pour le traitement de la maladie et du syndrome de Parkinson. Il contient de la carbidopa, un inhibiteur périphérique de la décarboxylase, et de la lévodopa, le précurseur métabolique de la dopamine. Carbidopa/Levodopa Sandoz CR est disponible sous forme de comprimés à libération retardée à base de polymère.
L'action de la lévodopa sur les symptômes de la maladie de Parkinson est à attribuer à la dopamine produite dans le cerveau. La lévodopa atténue les symptômes de la maladie de Parkinson en étant décarboxylée en dopamine dans le cerveau.
Pharmacodynamique
La carbidopa, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe seulement la décarboxylation extracérébrale de lévodopa, ce qui augmente la lévodopa disponible pour le transport dans le cerveau ainsi que son métabolisme ultérieur en dopamine. Cela permet normalement d'éviter l'administration de hautes doses de lévodopa à intervalles rapprochés. Un dosage plus faible permet essentiellement de diminuer les effets indésirables périphériques. La carbidopa empêche l'accélération connue du métabolisme périphérique de la lévodopa en dopamine, induite par la pyridoxine (vitamine B6).
Efficacité clinique
Carbidopa/lévodopa retard est particulièrement utile pour réduire les périodes «off» chez des patients traités préalablement avec une combinaison classique de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase qui ont souffert de dyskinésies et de fluctuations motrices inattendues au moment où les pics de concentration plasmatique étaient atteints.
Des patients atteints de la maladie de Parkinson traités avec des préparations contenant de la lévodopa peuvent développer des fluctuations motrices caractérisées par une diminution en fin de dose, par des dyskinésies au moment des valeurs plamatiques maximales ou encore par une akinésie. Ce phénomène «on-off» est caractérisé par des variations imprévisibles allant de la mobilité à l'akinésie. Quoique le mécanisme à la base de ces fluctuations motrices ne soit pas parfaitement élucidé, il a été démontré qu'elles peuvent être atténuées par des traitements qui produisent des taux plasmatiques stables de lévodopa.
Des évaluations globales de l'amélioration et des activités de la vie quotidienne chez des patients avec des phénomènes «on-off» - faites tant par les patients eux-mêmes que par leur médecin traitant - se sont révélées meilleures avec le carbidopa/lévodopa retard qu'avec la forme non retard.
Lors d'essais cliniques, des patients avec des fluctuations motrices ont présenté moins de périodes «off» avec le carbidopa/lévodopa retard qu'avec le carbidopa/lévodopa non retard.

Pharmacocinétique

Absorption
Carbidopa/lévodopa retard: Les principes actifs sont libérés sur une période de 4 à 6 heures. Sous cette forme galénique, les fluctuations des taux plasmatiques de lévodopa sont moins fortes et le taux plasmatique maximal de lévodopa est de 60% plus faible qu'avec un carbidopa/lévodopa non retard.
Le temps moyen pour atteindre la concentration plasmatique maximale de lévodopa après administration de Carbidopa/Levodopa Sandoz CR est d'environ 2 heures, alors qu'il est 45 min avec le carbidopa/lévodopa non retard.
L'influence de l'ingestion de nourriture sur la pharmacocinétique de carbidopa/lévodopa retard a été examinée chez 12 volontaires sains. Après l'absorption de nourriture, le pic plasmatique (Cmax) de la lévodopa était légèrement accru – d'environ 25% – et l'exposition (AUC) était augmentée d'environ 40% en comparaison avec les patients à jeun.
La biodisponibilité de la lévodopa contenue dans carbidopa/lévodopa retard étant d'environ 70% de celle contenue dans le carbidopa/lévodopa non retard, la posologie quotidienne de la lévodopa sera habituellement plus élevée dans la forme à libération retardée que dans la forme galénique traditionnelle.
Chez des volontaires sains jeunes, la biodisponibilité absolue de la lévodopa après l'administration d'une dose unique d'une préparation carbidopa/lévodopa retard se monte à environ 42%. Chez des volontaires sains âgés, des valeurs de l'ordre de 71 à 78% sont atteintes après administration tant unique que répétée.
Distribution
Aucune donnée.
Métabolisme
Métabolisme de la carbidopa: Après administration d'une dose orale de carbidopa radioactive, les taux maximaux dans le plasma sont atteints au bout de 2 à 4 heures chez des volontaires sains et au bout de 1½ à 5 heures chez des patients parkinsoniens.
Métabolisme de la lévodopa: La lévodopa est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et fortement métabolisée. Lorsque l'on donne à des patients parkinsoniens à jeun des doses tests isolées de lévodopa radioactive, des concentrations plasmatiques maximales de radioactivité sont atteintes en l'espace d'une demi-heure à deux heures et restent mesurables durant 4 à 6 heures. Aux taux plasmatiques maximum, environ 30% de la radioactivité provient des catécholamines, 15% de la dopamine et 10% de la dopa.
Élimination
Élimination de la carbidopa: Chez les volontaires sains, de même que chez les patients, l'excrétion s'effectue pour moitié par l'urine et pour moitié par les fèces. L'excrétion urinaire de la substance, sous forme inchangée, se maintient pendant les 7 premières heures et correspond à environ 35% de l'excrétion urinaire totale. Seuls des métabolites sont ensuite excrétés.
Élimination de la lévodopa: La radioactivité apparaît rapidement dans l'urine, un tiers de la dose y apparaissant en l'espace de deux heures. 80 à 90% des métabolites urinaires sont des acides phénylcarboxyliques, notamment l'acide homovanillique. Sur 24 heures, 1 à 2% de la radioactivité est excrétée sous forme de dopamine et moins de 1% sous forme d'adrénaline, de noradrénaline ou de lévodopa inchangée.

Données précliniques

Données et des rapports de génotoxicité publiés laissent supposer des effets génotoxiques in vitro de carbidopa/lévodopa, de la carbidopa et la lévodopa, sur des bactéries et des cellules de mammifères, mais non dans des systèmes in vivo, et ne fournissent donc aucun indice d'un risque génotoxique pour l'homme.
Une étude à long terme sur la carcinogénicité d'une durée de 106 semaines chez des rats, avec des associations de carbidopa et de lévodopa à des posologies de 10/20, 10/50 et 10/100 mg/kg/jour, ainsi que des études de toxicité chronique, n'ont montré aucun potentiel carcinogène.
Chez les souris et les lapins, la carbidopa n'a montré, à doses de 120 mg/kg/jour, aucun effet tératogène. La lévodopa a provoqué des malformations des parties molles et du squelette chez des lapins à des doses de 125 et de 250 mg/kg/jour, alors qu'une dose de 75 mg/kg/jour a été considérée comme NOEL; aucune toxicité sur la reproduction jusqu'à la dose de 250 mg/kg/jour n'a été observée chez des souris. Lorsque l'association de carbidopa et de lévodopa a été administrée à des doses de 100/500 mg/kg/jour (souris) et de 12,5/125 mg/kg/jour (rats), il n'a pas non plus été constaté de tératogénicité. Chez le lapin, des malformations des parties molles et du squelette, comparables à celles induites par la lévodopa seule, ont été observées.
L'administration d'associations de doses de carbidopa et de lévodopa de 10/20, 10/50 et 10/100 mg/kg/jour n'a eu aucune influence ni sur la fertilité totale, ni sur les capacités de reproduction de rats du sexe masculin et du sexe féminin, et n'a pas influencé la croissance ou la survie des nouveau-nés.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
On a observé des valeurs de laboratoire pathologiques passagères, sans aucune manifestation cliniquement patente: augmentation du taux sanguin d'urée, de SGOT, de SGPT, de LDH, de bilirubine, de phosphatase alcaline.
On a rapporté des baisses de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une hausse de la glycémie, de même que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines.
En règle générale, les taux sanguins d'urée, de créatinine et d'acide urique sont plus bas sous traitement par Carbidopa/Levodopa Sandoz CR que sous traitement par la lévodopa. On a décrit, tant sous Carbidopa/Levodopa que sous la lévodopa en monothérapie, des tests de Coombs positifs; cependant, les anémies hémolytiques sont exceptionnelles.
Sous traitement par Carbidopa Levodopa Sandoz CR, la recherche de corps cétoniques dans les urines peut donner des résultats faussement positifs si l'on utilise des bandelettes pour la détermination de la cétonurie. Cette réaction ne disparaît pas à l'ébullition des échantillons d'urine. Lors de la recherche d'une glycosurie, des résultats faussement négatifs sont possibles si l'on utilise la méthode à la glucose-oxydase.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25°C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57275 (Swissmedic)

Présentation

Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 25/100 comprimés retard: 30 et 100. [B]
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR 50/200 comprimés retard: 30 et 100. [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Décembre 2023