CompositionPrincipes actifs
Ciclésonide.
Excipients
Norflurane (HFA-134a), éthanol 4,74 mg (Alvesco 80) resp. 4,73 mg (Alvesco 160) par dose.
Indications/Possibilités d’emploiPour le traitement anti-inflammatoire à long terme de l'asthme chez les adultes, les adolescents et les enfants dès 6 ans.
Posologie/Mode d’emploiAlvesco est destiné exclusivement à l'inhalation par voie orale.
Étant donné qu'il s'agit d'un traitement à long terme, Alvesco doit être utilisé tous les jours pendant une période prolongée.
La posologie d'Alvesco est fixée individuellement. La dose initiale doit être adaptée au degré de gravité de la maladie. Dès que l'efficacité clinique souhaitée a été obtenue, la dose doit être diminuée progressivement, jusqu'à la dose la plus faible nécessaire pour le contrôle des symptômes.
Adultes, patients âgés et adolescents dès 12 ans
Asthme léger à modéré: la dose journalière recommandée varie entre 160 et 640 μg et doit être répartie en une à deux administrations par jour.
Asthme sévère : la dose peut être portée jusqu'à 2 x 640 μg par jour.
Les symptômes de l'asthme s'améliorent en l'espace de 24 heures après le début du traitement par Alvesco. Il faut partir du principe que, comme pour d'autres corticostéroïdes à inhaler, l'effet maximal est obtenu après une durée de traitement de deux à trois mois.
Les patients ne doivent pas interrompre le traitement, même lorsqu'ils ne ressentent plus de symptômes asthmatiques.
Enfants dès 6 ans
Asthme léger à modéré: la dose journalière recommandée se situe entre 80 et 160 μg une fois par jour ou 80 μg deux fois par jour.
Asthme sévère: la posologie adéquate ainsi que l'efficacité et la sécurité d'emploi pour cette indication n'ont à ce jour pas été confirmées directement par des études.
Alvesco peut être utilisé avec ou sans chambre d'inhalation «AeroChamberPlus».
Instructions spéciales pour le dosage
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés ou les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Adultes et enfants sous traitement régulier par corticostéroïdes oraux
Chez les patients atteints d'asthme persistant sévère qui dépendent d'un traitement oral par la prednisone, la dose d'Alvesco est de 640 µg deux fois par jour. Pour passer d'un stéroïde oral à Alvesco, le patient doit se trouver en phase stable. La dose d'Alvesco (640 µg deux fois par jour) doit être administrée durant 10 jours en association avec le stéroïde oral. Ensuite, la dose du stéroïde oral doit être réduite progressivement toutes les semaines, jusqu'au niveau le plus bas possible. La dose journalière ne doit toutefois pas être réduite de plus de 2,5 mg par jour.
Contre-indicationsHypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsL'emploi d'Alvesco chez les patients atteints d'une tuberculose pulmonaire active ou latente, d'infections bactériennes, virales ou fongiques de l'appareil respiratoire requiert une prudence particulière.
Alvesco n'est pas indiqué pour le traitement de l'état de mal asthmatique ou d'autres crises asthmatiques aiguës nécessitant des mesures thérapeutiques intenses.
Alvesco n'est pas indiqué pour soulager des symptômes asthmatiques aigus nécessitant un traitement par des bronchodilatateurs à inhaler de courte durée d'action.
Il faut expliquer aux patients qu'ils doivent porter sur eux de tels médicaments d'urgence.
Les patients atteints d'asthme sévère sont exposés à un risque de crise asthmatique aiguë. Chez ces patients, il convient de procéder à des contrôles réguliers de l'asthme, qui doivent comprendre un test de la fonction pulmonaire. Une augmentation de l'utilisation des bronchodilatateurs à courte durée d'action destinés à soulager les symptômes asthmatiques indique que le contrôle de l'asthme est insuffisant. Lorsque le patient a l'impression que l'effet des bronchodilatateurs à courte durée d'action diminue ou qu'il a besoin d'un plus grand nombre d'inhalations qu'habituellement, il convient de réadapter le traitement. Une augmentation de la dose d'Alvesco ou un traitement par des corticostéroïdes oraux peut éventuellement s'avérer nécessaire. Les exacerbations sévères de l'asthme doivent être traitées avec les mesures habituelles.
Les corticostéroïdes à inhaler peuvent avoir des effets systémiques, notamment lors de l'utilisation de doses élevées durant une période prolongée. Toutefois, l'apparition d'effets systémiques sous corticostéroïdes oraux est plus probable. Les effets systémiques possibles comprennent non seulement un syndrome de Cushing et des symptômes cushingoïdes, mais aussi une inhibition de la fonction corticosurrénalienne (suppression adrénergique) incluant des épisodes hypoglycémiques, un ralentissement de la croissance chez les enfants et les adolescents, une diminution de la densité osseuse, des cataractes et des glaucomes. C'est pourquoi il est important de choisir la dose de corticostéroïdes à inhaler efficace la plus faible qui permet d'obtenir un contrôle satisfaisant de l'asthme.
L'effet à long terme des stéroïdes à inhaler chez les enfants n'a pas été entièrement élucidé. De manière générale, on considère que le médecin doit surveiller de près la croissance des enfants qui bénéficient d'un traitement prolongé par glucocorticostéroïdes.
Un traitement par Alvesco à inhaler devrait diminuer le besoin en corticostéroïdes oraux du patient. Toutefois, la fonction de la réserve surrénalienne pourrait être réduite de façon durable après le passage à un traitement par Alvesco à inhaler chez les patients ayant utilisé auparavant une corticothérapie orale. L'apparition d'effets indésirables associés aux stéroïdes oraux est encore possible pendant quelques temps. Un contrôle particulier peut éventuellement être indiqué chez ces patients avant l'instauration d'un traitement, afin de déterminer l'ampleur de l'altération de la fonction adrénergique. Dans des situations d'urgence médicale ou chirurgicale, ainsi que dans d'autres situations isolées susceptibles de provoquer une réaction de stress, il faut toujours prendre en considération la possibilité d'une insuffisance surrénalienne résiduelle et instaurer un traitement approprié par corticoïdes.
En cas d'inefficacité ou d'exacerbations sévères, il faut augmenter la dose d'Alvesco à inhaler ou administrer des stéroïdes oraux si nécessaire. Lors d'une infection, il convient d'administrer des antibiotiques.
Le traitement par Alvesco ne doit pas être interrompu brusquement.
Un bronchospasme paradoxal avec une augmentation du nombre des sifflements respiratoires ou d'autres symptômes de bronchoconstriction apparaissant immédiatement après l'inhalation doit être traité par un bronchodilatateur à inhaler de courte durée d'action, ce qui permet habituellement de soulager rapidement les symptômes. Le patient doit être examiné, et le traitement par Alvesco ne doit être poursuivi que si une évaluation soigneuse de la situation laisse supposer que les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel. Il convient de prendre en considération une interaction entre le degré de gravité de l'asthme et une prédisposition générale aux réactions bronchiques aiguës (voir également la rubrique «Effets indésirables»).
La technique d'inhalation du patient doit être contrôlée régulièrement, afin de s'assurer que la dose inhalée est administrée correctement et que le principe actif atteint les poumons de manière optimale.
Pour le remplacement du traitement de patients sous corticostéroïdes oraux
Le passage d'un traitement par des stéroïdes oraux à un traitement par Alvesco et le suivi nécessaire requièrent une attention particulière, car le rétablissement après une altération de la fonction corticosurrénalienne sous traitement prolongé par stéroïdes systémiques peut prendre un certain temps.
Les patients sous traitement prolongé ou recevant des doses élevées de stéroïdes systémiques peuvent présenter une inhibition de la fonction corticosurrénalienne (suppression adrénergique). Chez ces patients, la fonction corticosurrénalienne doit être surveillée régulièrement et la dose des stéroïdes systémiques doit être réduite avec prudence.
Après une semaine environ, la dose des stéroïdes systémiques peut être réduite progressivement par une diminution de la dose de prednisolone ou de son équivalent par paliers de 1 mg par jour. Lors de doses d'entretien supérieures à 10 mg de prednisolone par jour, il peut être indiqué de procéder à des réductions plus importantes des doses de prednisolone à des intervalles hebdomadaires.
Il est possible que certains patients se sentent mal durant la phase de la réduction posologique, même si la fonction respiratoire est maintenue ou s'améliore. Le médecin doit alors contrôler immédiatement la présence d'une éventuelle insuffisance corticosurrénalienne chez ces patients.
Les patients préalablement traités par des stéroïdes oraux et continuant à présenter une insuffisance corticosurrénalienne doivent porter sur eux un certificat attestant du fait qu'ils ont besoin de stéroïdes systémiques supplémentaires en cas de stress (p.ex. crises asthmatiques sévères, infections thoraciques, maladies intercurrentes majeures, interventions chirurgicales, traumatismes, etc.).
Le remplacement des stéroïdes systémiques par un traitement par inhalation déclenche parfois des allergies qui étaient jusqu'alors masquées par le traitement systémique, notamment un rhume des foins ou un eczéma. Ces allergies doivent être traitées symptomatiquement par des antihistaminiques et/ou des préparations topiques, y compris des stéroïdes topiques.
La prise concomitante d'Alvesco avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
Alvesco contient 4,74 mg (Alvesco 80) et 4,73 mg (Alvesco 160) d'alcool (éthanol) par unité de dosage. La quantité contenue dans ce médicament est inférieure à 1 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'a aucun effet perceptible.
InteractionsDes données in vitro montrent que le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du métabolite actif M1 (des-ciclésonide) du ciclésonide dans l'organisme humain.
Les concentrations sériques du ciclésonide et de son métabolite actif sont faibles, et généralement une influence notable sur le métabolisme d'autres médicaments n'est pas à craindre. Une étude portant sur l'interaction entre le ciclésonide et l'érythromycine, un substrat du CYP3A4, n'a pas montré d'interaction entre les deux substances.
Interactions avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4:
Le ciclésonide est métabolisé par le CYP3A4. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, médicaments qui contiennent du cobicistat) peut entraîner une augmentation de l'exposition aux corticostéroïdes et, de ce fait, un risque accru d'effets secondaires associés aux corticostéroïdes systémiques. Le bénéfice d'une administration concomitante doit être soigneusement évalué par rapport au risque potentiel d'effets des corticostéroïdes systémiques. Dans un tel cas, les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue de tout effet secondaire associé aux corticostéroïdes systémiques.
Grossesse, allaitementAucune étude contrôlée n'a été réalisée chez des femmes enceintes. Toutefois, les concentrations sériques du ciclésonide après administration par inhalation sont généralement très faibles; par conséquent, l'exposition fœtale est négligeable et le potentiel d'une toxicité sur la reproduction est faible. Le passage du ciclésonide ou de ses métabolites dans le lait maternel n'a pas fait l'objet d'études.
Comme d'autres corticostéroïdes à inhaler, le ciclésonide ne doit être utilisé durant la grossesse ou en période d'allaitement qu'en cas d'indication expresse. Les nouveau-nés dont la mère a été traitée par corticostéroïdes durant la grossesse doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant à la présence d'un hypoadrénalisme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'effet d'Alvesco sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études particulières. Il est peu probable qu'Alvesco ait une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirablesAu cours d'études cliniques, près de 5 % des patients ont présenté des effets indésirables avec des doses journalières d'Alvesco situées entre 80 et 1 280 µg. Dans la plupart des cas, ces effets indésirables étaient légers et n'ont pas imposé l'arrêt du traitement par Alvesco.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Peu fréquent: muguet buccal* (la fréquence variant en fonction de la dose, avec des doses moyennes [2 x 320 µg] = 2 %; le rinçage de la bouche à l'eau ou la prise de nourriture immédiatement après l'emploi d'Alvesco permet de diminuer les risques d'apparition d'un muguet).
Affections du système immunitaire
Rare: angio-oedème, hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Peu fréquent: céphalées*.
Affections cardiaques
Rare: palpitations**.
Affections vasculaires
Rare: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: dysphonie, toux après l'inhalation*, bronchospasme paradoxal*.
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: nausées, vomissements*, goût désagréable.
Rare: douleurs abdominales*, dyspepsie*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : eczéma et éruption cutanée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: réactions dans la bouche, sécheresse buccale.
* Fréquence comparable ou inférieure à celle observée sous placebo.
** Dans le cadre des études cliniques, des palpitations n'ont été observées, la plupart du temps, qu'en cas de prise concomitante de médicaments à effets cardiaques connus (p.ex. théophylline ou salbutamol).
Un bronchospasme paradoxal peut apparaître immédiatement après l'inhalation. Il s'agit d'une réaction non spécifique à tous les médicaments inhalés. Cet effet peut être dû au principe actif, aux excipients ou au froid produit par l'évaporation apparaissant lors de l'utilisation d'aérosols-doseurs. Dans la plupart des cas, il s'agit d'une réaction indésirable légère, qui ne nécessite pas l'arrêt du traitement par Alvesco et qui peut même s'atténuer spontanément. Dans les cas sévères, l'arrêt du traitement par Alvesco doit être envisagé (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, en particulier lorsque des doses élevées sont administrées pendant une période prolongée (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le signalement des effets secondaires suspectés après l'autorisation de mise sur le marché est d'une grande importance. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAigu
L'inhalation d'une dose unique de 2 880 µg de ciclésonide a été bien tolérée par des volontaires sains. Le potentiel d'apparition de réactions aiguës de toxicité après un surdosage de ciclésonide inhalé est faible. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire après un surdosage aigu.
Chronique
Aucun symptôme clinique d'une suppression adrénergique n'a été observé après l'administration prolongée de 1 280 µg de ciclésonide. Il ne faut toutefois pas exclure que la fonction adrénergique diminue jusqu'à un certain degré lorsque des doses supérieures aux doses recommandées sont administrées de manière continue pendant une période prolongée. Une surveillance de la fonction corticosurrénalienne pourrait être nécessaire. Lors d'un surdosage d'Alvesco, le traitement peut tout de même être poursuivi à la posologie permettant de contrôler l'asthme.
Propriétés/EffetsCode ATC
R03BA08
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Le ciclésonide présente une faible affinité de liaison pour le récepteur glucocorticoïde. Après inhalation par voie orale, le ciclésonide est transformé par voie enzymatique en son principal métabolite (des-ciclésonide, C21-des-isobutyryl-ciclésonide), qui exerce un effet anti-inflammatoire marqué, et qui est, par conséquent, considéré comme le métabolique actif.
Efficacité clinique
Au cours de trois études cliniques, le ciclésonide a permis de diminuer la réactivité respiratoire vis-à-vis de l'adénosine monophosphate des patients hyperréactifs. Au cours d'une autre étude, le traitement préalable par ciclésonide durant 7 jours a entraîné une diminution significative des réactions précoces et tardives après une exposition par inhalation à des allergènes. En outre, l'augmentation du nombre de cellules inflammatoires (total d'éosinophiles) et des médiateurs de l'inflammation dans l'expectoration induite était atténuée après le traitement par ciclésonide à inhaler.
Au cours d'une étude sur le principe actif contrôlée contre placebo, les taux plasmatiques (ASC) sur 24 heures du cortisol ont été comparés chez 26 asthmatiques adultes après 7 jours de traitement par ciclésonide. Le taux plasmatique moyen de cortisol sur 24 heures (ASC(0-24)/24 h) avait diminué de 11 %, de 10 % et de 11 % (p ≥0,05) par rapport au placebo après l'administration de respectivement 320 µg, 640 µg et 1 280 µg/jour de ciclésonide.
PharmacocinétiqueAlvesco est disponible sous forme d'une solution aérosol avec le gaz propulseur norflurane (HFA-134a) et de l'éthanol. Il présente une relation linéaire entre la posologie, les concentrations dans les bouffées et l'exposition systémique.
Absorption
Après administration par voie orale et intraveineuse de ciclésonide marqué radioactivement, il s'est avéré que l'absorption orale est incomplète (24,5 %). La biodisponibilité orale du ciclésonide et du métabolite actif est négligeable (< 0,5 % pour le ciclésonide, < 1 % pour le métabolite) en raison d'un effet de premier passage élevé. D'après des examens par γ-scintigraphie chez des volontaires sains, le ciclésonide se dépose dans les poumons à hauteur de plus de 50 %. Cette valeur correspond également à la biodisponibilité systémique du métabolite actif après une dose inhalée, supérieure à 50 %. Étant donné que la biodisponibilité orale du métabolite actif est inférieure à 1 %, la fraction avalée du médicament inhalé n'influence pas l'exposition systémique.
Distribution
Après administration intraveineuse de ciclésonide à des volontaires sains, la phase initiale de distribution du ciclésonide était rapide et homogène en raison de son caractère lipophile marqué. Le volume de distribution était en moyenne de 2,9 l/kg pour le ciclésonide et de 12,1 l/kg pour le des-ciclésonide. Le taux de liaison du ciclésonide aux protéines plasmatiques est d'environ 99 % et celui de son métabolite actif est de 98-99 %, ce qui est correspond à une liaison quasi-complète du ciclésonide circulant et de son métabolite actif. Seule la fraction libre d'un médicament présent dans la circulation systémique est disponible pour un effet pharmacodynamique supplémentaire.
Métabolisme
Le ciclésonide est hydrolysé en son métabolite biologiquement actif. Des études enzymologiques du métabolisme sur microsomes hépatiques humains ont montré que le métabolite actif du ciclésonide est transformé par catalyse par le CYP3A4 en métabolites hydroxylés inactifs. La clairance du ciclésonide (environ 152 l/h) et la clairance apparente du des-ciclésonide (environ 228 l/h) laissent supposer que l'extraction hépatique est élevée.
Élimination
Aussi bien après administration orale qu'intraveineuse, le ciclésonide est éliminé principalement par les fèces, ce qui laisse supposer que l'élimination se fait principalement par voie biliaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients asthmatiques
La pharmacocinétique du ciclésonide chez des patients atteints d'un asthme léger n'est pas différente de celle chez des volontaires sains.
Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, patients âgés
Les propriétés pharmacocinétiques du ciclésonide déterminées chez des patients âgés montrent qu'aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ce groupe de patients.
Étant donné que le métabolite actif n'est pas éliminé par voie rénale, aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale.
Une demi-vie légèrement prolongée ainsi qu'une faible augmentation de l'exposition ont été constatées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. C'est pourquoi, au vu des données disponibles actuellement, une accumulation ne peut pas être exclue avec des doses élevées.
Enfants
Au cours de deux études cliniques relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité chez des patients atteints d'asthme, âgés entre 4 et 11 ans, des échantillons sériques ont été prélevés chez 53 patients à des fins d'analyse pharmacocinétique. Les paramètres pharmacocinétiques observés du des-ciclésonide étaient similaires chez les enfants et les adultes.
Données précliniquesDes études ont été réalisées sur plusieurs espèces animales différentes.
Les animaux ont été exposés quotidiennement pendant une période pouvant aller jusqu'à 2 ans à des concentrations très élevées de gaz propulseur HFA-134a (norflurane), exempt de CFC. Les concentrations dans les bouffées étaient largement supérieures aux doses utilisées par les patients et n'ont pas mis en évidence d'effet toxique du HFA-134a.
Des études précliniques sur le ciclésonide relatives à la pharmacologie de sécurité, à la toxicologie en administration répétée, à la génotoxicité, à la fertilité et à la cancérogénicité montrent que le ciclésonide ne présente pas de risque significatif pour l'homme en ce qui concerne ces aspects.
Au cours d'études animales destinées à examiner la toxicité sur la reproduction, les glucocorticoïdes ont présenté un potentiel d'induction de malformations (fente labio-palatine, malformations osseuses). Toutefois, ces résultats obtenus chez des animaux ne semblent pas être significatifs pour l'être humain aux doses recommandées pour l'homme.
Remarques particulièresIncompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient après la mention «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Le liquide dans le récipient est sous pression et doit être protégé contre des températures supérieures à 50 °C, contre la lumière solaire directe et la chaleur. Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Le récipient ne doit pas être endommagé, ouvert violemment ou brûlé.
Remarques concernant la manipulation
Il convient d'expliquer au patient comment utiliser correctement l'aérosol-doseur.
Lors de la première utilisation du dispositif ou s'il n'a pas été utilisé depuis plus d'une semaine, le dispositif sera amorcé en appuyant trois fois dans le vide. Il est inutile d'agiter le flacon avant l'utilisation car le produit se présente sous forme de solution en aérosol.
Le patient doit recevoir les instructions suivantes:
1.Ôter le capuchon protecteur de l'embout buccal.
2.Expirer aussi longtemps qu'il est possible de le faire sans effort.
3.Placer l'embout buccal dans la bouche, serrer fortement avec les lèvres et inspirer lentement et profondément, aussi longtemps qu'il est possible de le faire sans effort.
4.Pendant l'inspiration par la bouche, presser sur la partie supérieure de l'aérosol-doseur.
5.Ensuite, ôter l'embout buccal de la bouche et retenir la respiration aussi longtemps que possible (environ 10 secondes).
6.Expirer lentement et replacer le capuchon de protection sur l'embout buccal. Ne pas expirer par l'embout buccal.
7.L'embout buccal doit être nettoyé une fois par semaine avec un chiffon sec. L'aérosol-doseur et ses parties ne doivent pas être nettoyés avec de l'eau.
8.Après l'inhalation, rincer la bouche à l'eau.
Un mode d'emploi détaillé pour Alvesco figure dans l'information destinée aux patients.
Numéro d’autorisation57'303 (Swissmedic)
PrésentationAlvesco 80: 1 aérosol-doseur de 120 doses (B)
Alvesco 160: 1 aérosol-doseur de 120 doses (B)
L'aérosol-doseur se compose d'une capsule en aluminium fermée par une valve doseuse et munie d'un embout et d'un capuchon de protection. Chaque flacon permet 120 nébulisations de ciclésonide 80 ou 160 µg par voie orale.
Titulaire de l’autorisationCovis Pharma GmbH
6300 Zug, Suisse
Mise à jour de l’informationJuillet 2022
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