OEMéd 9.11.2001

Composition

Principes actifs: Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.

Excipients: Excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Provas 80/12,5 comp
Comprimés filmés à 80 mg de Valsartanum et 12,5 mg de Hydrochlorothiazidum.
Comprimés filmés ovales, non divisibles, orange pâle. D'un côté est gravé HGH et de l'autre CG.

Provas 160/12,5 comp
Comprimés filmés à 160 mg de Valsartanum et 12,5 mg de Hydrochlorothiazidum.
Comprimés filmés ovales, non divisibles, rouge foncé. D'un côté est gravé HHH et de l'autre CG.

Provas 160/25 maxx
Comprimés filmés à 160 mg de Valsartanum et 25 mg de Hydrochlorothiazidum.
Comprimés filmés ovales, non divisibles, brun orange. D'un côté est gravé HXH et de l'autre NVR.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée chez les patients insuffisamment contrôlés par une monothérapie. Provas 80/12,5 comp doit alors d'abord être prescrit. En cas de baisse insuffisante de la pression artérielle après un traitement de 3 à 4 semaines, celui-ci peut-être augmenté avec Provas 160/12,5 comp et ensuite avec Provas 160/25 maxx.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie recommandée est de 1 comprimé filmé de Provas 80/12,5 comp par jour. En cas de baisse insuffisante de la pression artérielle après 3 à 4 semaines de traitement, la poursuite du traitement par 1 comprimé filmé de Provas 160/12,5 comp par jour peut s'avérer nécessaire. Le traitement par Provas 160/25 maxx (1 comprimé filmé de Provas 160/25 maxx par jour) est réservé aux patients qui ont présenté une baisse insuffisante de la pression artérielle sous Provas 160/12,5 comp. L'effet antihypertenseur maximal est observé au bout de 2-4 semaines.
Provas comp/Provas maxx peut être pris pendant ou en dehors des repas. Avaler Provas comp/Provas maxx avec un peu de liquide. Provas comp/Provas maxx peut être utilisé indépendamment de l'âge du patient.
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine Â≥ 30 ml/min) ou une insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'expérience sur l'utilisation de Provas comp/Provas maxx chez l'enfant et chez l'adolescent est insuffisante.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants de Provas comp/Provas maxx ou aux dérivés des sulfamidés.
Provas comp/Provas maxx est contre-indiqué chez les patients présentant un angiooedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un oedème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire ou cholestase.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou anurie.
Hypokaliémie résistante au traitement, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique (goutte ou lithiase uratique dans l'anamnèse).

Mises en garde et précautions

Changements des électrolytes sériques
L'administration simultanée de diurétiques d'épargne potassique, de préparations potassiques, de substitutions électrolytiques contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant augmenter la kaliémie (par ex. héparine) doit se faire avec prudence. C'est pourquoi le potassium sérique doit être surveillé à intervalles réguliers.
Un traitement par des diurétiques thiazidiques a été mis en rapport avec des cas d'hyponatrémie et d'alcalose hypochlorémique.
Les thiazides augmentent l'excrétion rénale du magnésium, ce qui peut conduire à une diminution du magnésium sérique.

Déplétion sodée et/ou volumique
Chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. sous l'effet d'un diurétique à haute dose), une hypotension symptomatique peut apparaître dans de rares cas au début du traitement par Provas comp/Provas maxx.
Un déficit sodé et/ou volumique sera compensé avant le début d'un traitement par Provas comp/Provas maxx.
Mettre le patient en position couchée à l'apparition d'une hypotension; administrer une solution saline physiologique si nécessaire. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à stabilisation de la tension artérielle.

Sténose de l'artère rénale Aucune expérience n'est disponible sur l'utilisation de Provas comp/Provas maxx chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale de l'un ou des deux côtés ou sur un seul rein.

Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors d'une clairance de la créatinine Â≥ 30 ml/min.

Insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Toutefois, Provas comp/Provas maxx sera utilisé avec prudence chez ces patients. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas influencée de manière significative par une insuffisance hépatique.

Lupus érythémateux systémique
Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher ou aggraver un lupus érythémateux systémique.

Autres troubles métaboliques
Les diurétiques thiazidiques peuvent modifier la tolérance au glucose et entraîner une augmentation des taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique.
L'efficacité et la sécurité de Provas comp/Provas maxx n'ont pas été étudiées ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.

Interactions

L'association à d'autres médicaments antihypertenseurs peut renforcer l'effet hypotenseur de Provas comp/Provas maxx.
L'administration simultanée de diurétiques d'épargne potassique, de préparations potassiques, de substitutions électrolytiques contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant élever le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine) doit se faire avec prudence et sous surveillance des taux sériques de potassium.
Une élévation réversible du taux de lithium sérique et une augmentation de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'utilisation concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l'ECA et des diurétiques thiazidiques. Aucune expérience sur l'utilisation concomitante de valsartan et de lithium n'est disponible. Par conséquent, un contrôle régulier des taux de lithium sérique est recommandé en cas d'association de lithium et de Provas comp/Provas maxx.
Aucune interaction d'importance clinique n'a été observée entre le valsartan en monothérapie et les médicaments suivants: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
En raison du diurétique thiazidique contenu dans Provas comp/Provas maxx, les interactions suivantes ne peuvent être exclues:
L'administration simultanée d'un anti-inflammatoire non stéroïdien (par ex. dérivés de l'acide salicyclique, indométacine) diminue probablement l'effet diurétique et antihypertenseur du thiazide. En présence d'une hypovolémie, une défaillance rénale aiguë peut survenir.
Les pertes en potassium et/ou en magnésium peuvent être augmentées par l'administration de diurétiques kaliurétiques (par ex. furosémide), de glucocorticoïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de carbénoxolone, de pénicilline G et de salicylates. Une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie provoquée par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies induites par la digitale.
Les diurétiques thiazidiques potentialisent l'effet des myorelaxants de type curare.
Le cas échéant, la posologie de l'insuline ou d'antidiabétiques oraux devra être redéfinie.
L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter la probabilité de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Le risque d'apparition d'effets indésirables dus à l'amantadine peut augmenter.
L'effet hyperglycémiant du diazoxide peut être renforcé.
Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion rénale des cytostatiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate) et renforcer ainsi la toxicité médullaire de ces derniers.
La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par l'administration simultanée d'anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène), vraisemblablement suite à une diminution de la motilité gastro-intestinale et à un ralentissement de la vidange gastrique.
Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été décrits suite à l'association de méthyldopa et d'hydrochlorothiazide.
L'absorption des diurétiques thiazidiques est diminuée par la cholestyramine et le colestipol.
L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques et de vitamine D ou de sels de calcium peut entraîner une forte élévation de la calcémie.
Le risque d'une hyperuricémie est vraisemblablement accru par l'administration simultanée de ciclosporine et des symptômes de goutte peuvent se manifester.

Grossesse/Allaitement

Provas comp/Provas maxx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Selon certains rapports, la prise de médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse a provoqué des lésions, voire la mort du foetus. La perfusion rénale, chez le foetus humain, dépend du développement du système rénine-angiotensine et commence au cours du deuxième trimestre de la grossesse. C'est pourquoi les risques liés à un traitement par valsartan augmentent pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Par principe, Provas comp/Provas maxx ne doit pas être administré à la femme enceinte, tout comme les autres médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Interrompre un traitement par Provas comp/Provas maxx si une grossesse se déclare en cours de traitement.
Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d'une excrétion urinaire suffisante, d'une hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
L'exposition à des diurétiques thiazidiques in utero peut provoquer des thrombocytopénies chez le foetus ou le nouveau-né et est éventuellement liée à des effets indésirables autres que ceux connus chez l'adulte. On ignore si le valsartan passe dans le lait maternel. Le valsartan passe dans le lait des rates qui allaitent.
L'hydrochlorothiazide traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Parce qu'aucune étude n'est disponible chez la femme pendant l'allaitement, une femme qui allaite ne sera pas traitée par Provas comp/Provas maxx.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Comme d'autres antihypertenseurs, Provas comp/Provas maxx peut affecter la capacité de réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. La prudence est recommandée.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés dans 3 études cliniques contrôlées incluant 2159 patients, dont 2066 ont reçu le valsartan en association à l'hydrochlorothiazide.
Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).

Infections

Occasionnel: infections virales.

Système nerveux

Fréquent: céphalée, fatigue.

Occasionnel: asthénie, vertiges, insomnie, angoisse.

Rare: dépression.

Yeux

Occasionnel: troubles de la vision.

Rare: conjonctivite.

Coeur

Occasionnel: palpitations cardiaques.

Vaisseaux

Occasionnel: oedèmes.

Organes respiratoires

Fréquent: toux, rhinite, sinusite, pharyngite, infections des voies respiratoires supérieures.

Occasionnel: bronchite, dyspnée.

Très rare: saignements du nez.

Troubles gastro-intestinaux 

Fréquent: nausée, diarrhée.

Occasionnel: douleurs abdominales, troubles digestifs.

Troubles musculoquelettiques

Fréquent: douleurs dans les bras et dans les jambes, douleurs dorsales, douleurs thoraciques.

Occasionnel: douleurs articulaires, arthrite, foulures et distorsions, crampes musculaires.

Rare: myalgie.

Reins et voies urinaires

Occasionnel: mictions fréquentes, infections des voies urinaires.

Organes de reproduction et seins

Fréquent: impuissance.
Depuis l'introduction sur le marché du produit, des cas très rares d'angiooedèmes, d'éruption cutanée, de prurit ainsi que d'autres réactions d'hypersensibilité comme la maladie sérique et la vasculite ont été rapportés. De très rares cas de troubles de la fonction rénale ont également été observés.

Résultats de laboratoire
Une diminution du taux sérique de potassium de plus de 20% a été constatée chez 2,2% des patients traités par Provas comp/Provas maxx et chez 3,3% des patients sous placebo.
Lors d'études cliniques contrôlées, une augmentation de la créatinine a été observée chez 1,4% des patients traités par Provas comp/Provas maxx et chez 1,1% des patients sous placebo.
Les résultats suivants, observés en relation avec le valsartan en monothérapie, n'ont pas été constatés sous Provas comp/Provas maxx:
Dans de rares cas, une diminution des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite peuvent accompagner un traitement par valsartan. Au cours d'études cliniques contrôlées, une baisse significative de l'hématocrite (>20%) chez 0,8% des patients et une baisse des taux d'hémoglobine chez 0,4% des patients ont été observées. En comparaison, ces deux paramètres étaient abaissés chez 0,1% des patients sous placebo.
Une neutropénie est apparue chez 1,9% des patients sous valsartan contre 1,6% sous inhibiteur de l'ECA.
Dans des études cliniques contrôlées, une hausse significative de la concentration sérique de la créatinine, du potassium et de la bilirubine totale a été observée chez respectivement 0,8%, 4,4% et 6% des patients sous valsartan contre 1,6%, 6,4% et 12,9% des patients sous inhibiteur de l'ECA.
Des augmentations des paramètres de la fonction hépatique ont été signalées occasionnellement sous valsartan.
Aucune surveillance particulière des constantes biologiques n'est nécessaire chez les patients traités par valsartan pour une hypertension essentielle.

Valsartan D'autres événements indésirables ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques sur le valsartan, sans qu'une relation de causalité avec le traitement n'ait été établie:

Fréquent: douleurs articulaires.

Occasionnel: oedèmes, asthénie, insomnie, exanthème, diminution de la libido, vertiges.

Rare: gastro-entérite, névralgie.
Un seul cas d'angiooedème a été décrit.

Hydrochlorothiazide
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités exclusivement par diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide), souvent à des doses plus élevées que celles contenues dans Provas comp/Provas maxx:

Système sanguin et lymphatique

Rare: thrombocytopénie, dans des cas isolés avec purpura.

Très rare: leucopénie, agranulocytose, dépression médullaire, anémie hémolytique.

Système immunitaire

Très rare: réactions d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition (voir «Mises en garde et précautions»)

Fréquent: hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie et hyperuricémie.

Rare: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, aggravation des troubles métaboliques chez le diabétique.

Très rare: alcalose hypochlorémique.

Système nerveux

Rare: céphalées, vertiges ou obnubilation, troubles du sommeil, dépression et paresthésies.

Yeux

Rare: troubles de la vision, surtout dans les premières semaines du traitement.

Coeur

Fréquent: hypotension orthostatique, pouvant être renforcée par l'effet de l'alcool, d'anesthésiques ou de sédatifs.

Rare: arythmies cardiaques.

Organes respiratoires

Très rare: difficulté respiratoire y compris pneumonite et oedème pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux 

Fréquent: manque d'appétit, légère nausée et vomissements.

Rare: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, troubles gastro-intestinaux.

Très rare: pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Rare: cholestase intrahépatique ou ictère.

Peau

Fréquent: urticaires et autre formes d'éruptions cutanées.

Rare: photosensibilisation.

Très rare: vasculite nécrosante et nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées semblables au lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané.

Organes de reproduction et seins

Fréquent: impuissance.

Surdosage

Aucune expérience n'est disponible sur un surdosage de Provas comp/Provas maxx. Le symptôme prépondérant d'un surdosage devrait être une hypotension prononcée.
En outre, un surdosage de l'hydrochlorothiazide peut faire apparaître les signes et symptômes suivants: nausées, somnolence, hypovolémie, déséquilibres électrolytiques associés à des arythmies, et spasmes musculaires.
Les mesures thérapeutiques seront décidées en fonction du moment de la prise ainsi que de la nature et la gravité des symptômes, l'objectif prioritaire étant de rétablir des conditions circulatoires stables.
Induire des vomissements chez le patient si l'ingestion est très récente. Administrer au patient du charbon activé en quantité suffisante si la prise remonte à un certain temps.
En cas d'hypotension, installer le patient en position couchée et administrer rapidement un soluté physiologique et un succédané du plasma.
En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. En revanche, l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09DA03

Valsartan
L'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone. Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste efficace et spécifique de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. Après blocage des récepteurs AT1- par le valsartan, les taux plasmatiques élevés d'angiotensine II peuvent stimuler les récepteurs libres d'AT2. Ceci semble s'additionner à l'effet antagoniste des récepteurs AT1. Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité est environ 20'000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (appelée aussi kininase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade aussi la bradykinine. Il est peu vraisemblable que les antagonistes de l'angiotensine II provoquent une toux d'irritation dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'ECA et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P.
Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) chez les patients traités par valsartan que ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2,6% contre 7,9%). Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteur de l'ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan, chez 19% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68,5% des patients sous inhibiteurs de l'ECA (p <0,05). Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence de toux chez les patients traités par le valsartan et l'hydrochlorothiazide en association a été de 2,9%.
Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique connus pour influencer la régulation cardiovasculaire.
Le valsartan diminue la tension artérielle chez les patients hypertendus, sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.
Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 h. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
L'arrêt du traitement par valsartan n'entraîne pas de brusque montée de la tension artérielle (effet rebond) ou d'autres événements indésirables.
Le valsartan n'influence pas les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni les taux d'acide urique chez l'hypertendu.

Hydrochlorothiazide
Le site d'action principal des diurétiques thiazidiques est la partie initiale du tube contourné distal. On a pu montrer que le cortex rénal contient un récepteur de haute affinité qui représente le site de liaison primaire et d'action des diurétiques thiazidiques qui inhibent le transport du NaCl dans la partie initiale du tube contourné distal. L'action des thiazides résulte de l'inhibition du symport Na+Cl-. L'influence sur la réabsorption électrolytique résulte vraisemblablement d'une occupation du site de liaison Cl- sur un mode compétitif: celle-ci entraîne directement une augmentation de l'excrétion d'ions sodium et chlorure en quantité équivalente. Indirectement, elle provoque une diminution du volume plasmatique et, en conséquence, une élévation de l'activité rénine plasmatique et de la sécrétion d'aldostérone, une augmentation de l'excrétion potassique et une diminution du taux sérique de potassium.
La liaison rénine-aldostérone étant médiée par l'angiotensine II, l'administration simultanée d'un antagoniste du récepteur d'angiotensine II permet de diminuer les pertes potassiques liées à l'utilisation des thiazides.

Pharmacocinétique

Valsartan 

Absorption
Après administration orale, l'absorption du valsartan est rapide avec de grandes variations de la quantité absorbée. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées. L'accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez l'homme et chez la femme.
Une prise au cours d'un repas entraîne une diminution de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de 48% et de la Cmax de 59%. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Cette diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, de sorte que le valsartan peut être pris indépendamment des repas.

Distribution
La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l.
La clairance plasmatique est relativement lente (env. 2 l/h) par rapport au débit sanguin hépatique (env. 30 l/h).

Elimination
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multi-exponentielle (demi-vie plasmatique primaire <1 h et demi-vie plasmatique terminale bêta de 9 h environ). L'excrétion de la dose absorbée se fait à 70% dans les fèces et à 30% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.

Hydrochlorothiazide

Absorption
L'absorption de l'hydrochlorothiazide administré oralement est rapide (tmax env. 2 h).

Distribution, Elimination
La distribution et l'élimination suivent une cinétique bi-exponentielle caractérisée par une demi-vie plasmatique terminale de 6-15 h.
Dans le domaine des concentrations thérapeutiques, l'augmentation de l'AUC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose. La cinétique de l'hydrochlorothiazide demeure inchangée après administration répétée. L'accumulation est minime lors d'une administration une fois par jour.
La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide administré oralement s'élève à 60-80%. Plus de 95% de la quantité absorbée sont éliminés sous forme inchangée par les reins.
Des rapports font cas d'une augmentation comme d'une diminution de la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide lors de la prise concomitante d'aliments par rapport à une prise à jeun. Ces effets sont minimes et ont peu de signification clinique.

Valsartan/Hydrochlorothiazide
La disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée d'environ 30% lors d'une association au valsartan. La cinétique du valsartan n'est pas notablement affectée par l'association à l'hydrochlorothiazide. L'interaction observée n'a pas d'influence sur l'utilisation du valsartan et de l'hydrochlorothiazide en association, les études cliniques contrôlées ayant montré un effet antihypertenseur marqué et supérieur à celui de chacune des substances prises séparément. Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés
La disponibilité systémique du valsartan est légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) que chez des volontaires plus jeunes, sans toutefois revêtir une signification clinique.
La concentration de l'hydrochlorothiazide à l'état d'équilibre est plus élevée et la clairance systémique est considérablement ralentie chez les patients âgés par rapport aux jeunes. C'est pourquoi les patients âgés traités par l'hydrochlorothiazide doivent être attentivement surveillés.

Patients avec troubles de la fonction rénale

Valsartan/Hydrochlorothiazide
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30-70 ml/min.

Valsartan
Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été mise en évidence, ce qui était prévisible pour une substance dont l'élimination rénale ne représente que 30% de l'élimination plasmatique totale. Par conséquent, une adaptation posologique chez l'insuffisant rénal n'est pas nécessaire (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n'a été conduite chez les patients dialysés. Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsatan par dialyse est peu probable.

Hydrochlorothiazide
La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide s'effectue aussi bien par filtration passive que par sécrétion active dans le tubule rénal. Comme pour toute substance éliminée presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a une influence essentielle sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide (cf. «Contre-indications»). Chez les insuffisants rénaux, les moyennes des concentrations plasmatiques maximales et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et son excrétion urinaire est diminuée. Suite à la diminution marquée de la clairance rénale chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 30-70 ml/min), la demi-vie moyenne d'élimination est pratiquement doublée chez ces patients.
L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.

Patients avec troubles de la fonction hépatique
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n'existe pour des patients atteints d'insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
Parce que les maladies hépatiques n'ont pas d'influence notable sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.

Données précliniques

Valsartan
Dans plusieurs études précliniques de sécurité menées auprès de différentes espèces animales, aucun signe de toxicité systémique ou de toxicité sur les organes cibles n'a été observé, mis à part une foetotoxicité. Une légère diminution du taux de survie postnatal et un léger retard du développement ont été observés chez les descendants de rates traitées par 600 mg/kg pendant le dernier trimestre de gestation et pendant l'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Les résultats précliniques majeurs de sécurité reposent sur l'effet pharmacologique de la substance.
Aucun indice de mutagénicité, de clastogénicité ou de cancérogénicité n'existe.

Hydrochlorothiazide
Potentiel mutagène et cancérogène: Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo menés avec l'hydrochlorothiazide sur l'induction de mutations génétiques et chromosomiques étaient négatifs.
Des études a long terme menées avec l'hydrochlorothiazide chez le rat et la souris ne montrent aucune augmentation pertinente du nombre de tumeurs dans les groupes traités.
Toxicité sur la reproduction: En expérimentation animale, l'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire. Des études sur 3 espèces animales (rat, souris, lapin) n'ont montré aucune évidence suggérant un effet tératogène.
L'association présente dans la spécialité Provas comp/Provas maxx n'a pas fait l'objet d'études précliniques.

Remarques particulières

Remarques concernant le stockage
Conserver Provas comp/Provas maxx à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Estampille

57304 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Schwarz Pharma SA, 4142 Münchenstein.

Mise à jour de l'information

Octobre 2004.