OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: valsartanum.

Excipients: excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Provas 80
Comprimé filmé rond, rouge pâle, légèrement convexe avec une rainure de séparation sur un côté. Impression du sigle D/V sur un côté et NVR sur l'autre.

Provas 160
Comprimé filmé ovale, gris-orange, légèrement convexe avec une rainure de séparation sur un côté. Impression du sigle DX/DX sur un côté et NVR sur l'autre.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère à modérée.
Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III), normalement en association avec un diurétique et de la digitale, lorsqu'un traitement avec un inhibiteur de l'ECA n'est pas indiqué à cause des effets indésirables spécifiques à l'IECA (toux). Les effets indésirables issus d'un traitement avec un IECA, qui apparaissent suite à l'action générale sur le système rénine-angiotensin-aldostérone (comme p.ex. une insuffisance rénale progressive, une hypokaliémie) ne sont pas une indication pour un traitement avec Provas.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie

Hypertension artérielle essentielle
La posologie recommandée est de 80 mg de Provas par jour en une prise, quels que soient l'origine ethnique, l'âge ou le sexe du patient.
L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines, le maximum étant atteint 4 semaines après l'instauration du traitement. Si la baisse de la tension artérielle (TA) n'est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg ou un diurétique peut être ajouté.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'insuffisance rénale (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications») ou lors d'insuffisance hépatique d'étiologie non biliaire et sans cholestase. Provas peut être associé à d'autres antihypertenseurs.

Insuffisance cardiaque
La posologie initiale recommandée est de 2× 40 mg de valsartan par jour (correspond à 2× ½ comprimé de 80 mg). En tenant compte de la tolérabilité, la dose devrait être augmentée par palier à 2× 80 mg, puis à 2× 160 mg de valsartan par jour. Lors de l'administration simultanée d'un diurétique, il faudrait penser à diminuer la dose du diurétique. La dose maximale dans les études cliniques a été de 320 mg de valsartan par jour (2× 160 mg).
Lors de la surveillance des patients avec une insuffisance cardiaque, il faudrait toujours contrôler la fonction rénale.
On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi de Provas en pédiatrie.

Mode d'administration
Provas peut être pris au cours ou entre les repas, avec une boisson (cf. «Pharmacocinétique/Absorption»). Provas doit être pris chaque jour de préférence à la même heure, le matin par exemple en cas d'hypertension, le matin et le soir en cas d'insuffisance cardiaque.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants de Provas.
Grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).
On ne dispose d'aucune expérience en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
Provas est contre-indiqué chez les patients qui présentent un angio-oedème héréditaire ou chez ceux chez lesquels un oedème angioneurotique s'est développé lors d'un traitement précédent avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.

Mises en garde et précautions

Déplétion sodée et/ou volumique
Une hypotension symptomatique peut apparaître dans de rares cas après l'instauration du traitement chez des patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique importante, par exemple chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques. C'est pourquoi il convient de corriger cette déplétion sodée et/ou volumique avant d'administrer Provas ou de réduire la posologie du diurétique.
Lors d'hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique par voie intraveineuse. Le traitement peut être repris, une fois la TA stabilisée.

Sténose de l'artère rénale
12 patients, présentant une hypertension rénovasculaire par sténose unilatérale de l'artère rénale, ont reçu un traitement de courte durée (4 d) avec Provas. On n'a observé aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable en ce qui concerne la créatininémie ou l'azote uréique sanguin. D'autres médicaments agissant sur le SRAA peuvent provoquer une augmentation de l'urémie et de la créatinine sérique chez les patients porteurs d'une sténose de l'artère rénale, qu'elle soit bilatérale ou non. C'est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive est recommandée dans de tels cas.

Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'insuffisance hépatique.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à moyenne, la dose ne devrait pas dépasser 80 mg/d.
Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. La clairance du valsartan est plus faible chez les sujets présentant des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration de valsartan doit se faire avec une prudence particulière chez de tels patients.

Insuffisance cardiaque
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque qui sont traités avec Provas, il est possible que se produise une baisse de la pression sanguine. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, particulièrement en début de traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Suite à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s'attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave, dont la fonction rénale est dépendante de l'activité du sytème rénine-angiotensine-aldostérone, il s'est déjà produit une oligurie et/ou une azotémie progressive et rarement une défaillance rénale aiguë et/ou un décès lors d'un traitement avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II. La surveillance des patients cardiaques devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
La triple association inhibiteur de l'ECA + bêtabloquant + valsartan (antagoniste de l'angiotensine II) n'est pas recommandée, car la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque et la mortalité est augmentée lors de l'administration simultanée de bétabloquants et d'inhibiteurs de l'ECA, en comparaison avec un placebo.
L'efficacité et la sécurité d'emploi du Provas chez l'enfant n'ont pas été étudiées.

Interactions

Aucune interaction clinique significative avec d'autres médicaments n'a été mise en évidence. Les substances suivantes ont été examinées: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
Le valsartan n'étant pas métabolisé de manière significative, il est peu probable que des interactions médicamenteuses ayant une signification clinique se produisent par induction ou par inhibition du système enzymatique du cytochrome P450.
La liaison du valsartan aux protéines plasmatiques est très importante mais les études in vitro n'ont montré aucune interaction à ce niveau avec une série d'autres molécules caractérisées par une forte liaison protéique comme le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
On ne dispose d'aucune expérience sur l'administration simultanée de valsartan et de lithium. Il est recommandé de contrôler régulièrement la lithémie lors de l'administration simultanée de lithium et de Provas.
Une augmentation de la kaliémie peut se produire lors de traitement concomitant avec des diurétiques d'épargne potassique comme la spironolactone, le triamtérène et l'amiloride et lors de supplémentation en potassium ou d'emploi de produits pour régime désodé contenant du potassium. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, cela peut se traduire par une augmentation de la créatininémie. En cas d'association, il faudra conduire le traitement avec précaution.

Grossesse/Allaitement

Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le foetus ne peut pas être exclu. Pour les médicaments agissant directement sur le SRAA, des lésions, voire la mort du foetus ont été décrites lors de l'administration au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le foetus humain, dépend du développement du SRAA et commence au cours du deuxième trimestre de la grossesse. C'est pourquoi les risques d'un traitement avec Provas augmentent pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Par principe, Provas ne doit pas être employé chez la femme enceinte, pas plus que les autres médicaments agissant directement sur le SRAA. Si une grossesse se déclare en cours de traitement, il faut arrêter Provas.
On examinera tous les nouveau-nés ayant été exposés à Provas in utero pour s'assurer que l'excrétion urinaire est suffisante, qu'ils ne présentent pas d'hyperkaliémie et que la PA est normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.
Dans les études animales, on a constaté que le valsartan passait dans le lait des rates. On ne dispose d'aucune donnée chez la femme quant à l'emploi du valsartan pendant l'allaitement. Ainsi, n'est-il pas recommandé d'administrer Provas pendant l'allaitement.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Comme les autres antihypertenseurs, Provas peut influencer la capacité de réaction, la capacité à conduire un véhicule et à utiliser des machines. La prudence est particulièrement recommandée dans ces cas.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par organes. Il s'agit des effets indésirables observés dans les études cliniques et dans des observations individuelles qui se sont produits plus fréquemment avec le Provas qu'avec le placebo.
Pour les effets indésirables très rares, rares et occasionnels qui n'ont pas été détectés dans les études cliniques, il a été procédé à une recherche cumulative dans les banques de données de sécurité.
Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).

Troubles du sang et du système lymphatique

Très rare: neutropénie.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: vertige rotatoire.

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnel: diarrhées*, douleurs abdominales.

Très rare: nausées*, vomissement.

Troubles généraux 

Occasionnel: fatigue.

Très rare: asthénie, faiblesse, oedèmes périphériques.

Troubles du système immunitaire

Très rare: réactions d'hypersensibilité p.ex. maladie sérique.

Infections

Fréquent: infections virales.

Occasionnel: infections des voies aériennes supérieures.

Valeurs de laboratoire

Fréquent: augmentation des valeurs de la créatinine et de l'urée dans le sang.

Très rare: augmentation des valeurs de la bilirubine, diminution des valeurs de l'\hémoglobine et de l'hématocrite dans le sang, valeurs hépatiques anormales.

Métabolisme

Fréquent: augmentation des valeurs de potassium.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare: arthralgies*, douleurs dorsales*.

Troubles du système nerveux

Très rare: céphalées, lourdeurs*.

Grossesse, conditions périnatales et puerpérales

Très rare: complications foetales.

Troubles psychiatriques

Très rare: insomnie, baisse de la libido.

Troubles des reins et des voies urinaires

Rare: insuffisance rénale.

Troubles respiratoires, thoracique et médiastinaux

Rare: toux.

Très rare: rhinite, sinusite, pharyngite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare: angio-oedème, exanthème, prurit, vasculite, rash.

Troubles vasculaires 

Très rare: hypotension*.
* Dans les études cliniques, ces effets indésirables ont été observés plus fréquement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Examens de laboratoire
Une diminution des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite a été observée dans de rares cas sous valsartan. Au cours d'études cliniques contrôlées, on a constaté une baisse significative (>20%) des taux d'hémoglobine chez 0,4% des patients sous Provas et de l'hématocrite chez 0,8% d'entre eux. Ces deux paramètres étaient également abaissés chez 0,1% des patients sous placebo.
Une neutropénie est apparue chez 1,9% des patients sous valsartan contre 1,6% sous inhibiteur de l'ECA.
Au cours d'études cliniques contrôlées chez des patients avec une hypertension essentielle, une hausse significative de la créatininémie, de la kaliémie et de la bilirubinémie totale a été observée chez respectivement 0,8%, 4,4% et 6% des patients sous valsartan contre 1,6%, 6,4% et 12,9% de ceux sous inhibiteur de l'ECA.
Des augmentations occasionnelles des paramètres de fonction hépatique ont été signalées sous valsartan.
Aucune surveillance particulière des constantes biologiques n'est nécessaire chez les patients traités avec le valsartan pour une hypertension essentielle.
Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque, une augmentation de la créatinine sérique de plus de 50% a été observée chez 3,9% de ceux qui étaient traités avec valsartan et chez 0,9% des patients qui recevaient un placebo. Chez ces patients, on a également observé une augmentation des taux de potassium sérique de plus de 20% chez 10% des patients traités avec valsartan et 5,1% chez ceux recevant un placebo.
Dans les études sur l'insuffisance cardiaque, on a observé une augmentation de l'urée de plus de 50% chez 16,6% des patients sous valsartan et 6,3% des patients sous placebo.

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience de surdosage avec Provas. Une hypotension marquée serait certainement le signe le plus évident d'une intoxication. Si l'ingestion est récente, il faudrait provoquer des vomissements; sinon le traitement habituel consiste en une perfusion intraveineuse de soluté physiologique.
Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA03

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle (TA). L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la TA. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone. Le valsartan est un antagoniste efficace en administration orale et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.
Le taux plasmatique d'angiotensine II augmenté après bloquage du récepteur AT1 par le valsartan peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cela semble contrecarrer de façon supplémentaire l'effet du récepteur AT1.
Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité est environ 20'000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'enzyme de conversion (appelée aussi kininase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine.
Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux d'irritation dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l'ECA (2,6% contre 7,9% respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan et chez 19,0% de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p <0,05). Le valsartan n'agit pas sur d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Efficacité clinique
Le valsartan abaisse la tension artérielle des patients hypertendus sans modifier la fréquence cardiaque.
Après une dose orale unique, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4-6 h. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines et se maintient pendant le traitement au long cours. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la TA.
L'interruption subite du traitement avec le valsartan n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.
Le valsartan n'a pas d'influence sur le cholestérol total, les triglycérides ou la glycémie à jeun ni sur les taux d'acide urique de l'hypertendu.

Insuffisance cardiaque

Hémodynamique et neurohormones. 116 patients qui n'avaient pas été traités avec un inhibiteur de l'ECA pendant les six mois précédant le début de l'étude ont été inclus dans une étude hémodynamique et répartis selon la classification NYHA (36,3% au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17,7% au stade NYHA IV). Après une phase de traitement de 28 d, valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d'occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l'étude à long terme Val-HeFT, valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et de peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.

Etude clinique
L'étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude dans l'insuffisance cardiaque) est une étude internationale à double insu avec 5'010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d'éjection <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée du placebo ou du valsartan, qui a été titré de deux fois 40 mg/d jusqu'à la plus haute dose tolérée ou deux fois 160 mg/d. Sans un traitement concomitant avec un inhibiteur de l'ECA il y avait 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l'observation fut en moyenne de deux années. Il y avait deux critères primaires, tous deux enregistrés comme le temps jusqu'au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque, celle-ci définie comme englobant la mortalité globale, l'arrêt cardiaque avec réanimation, l'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque ou la nécessité d'administrer en intraveineux un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins quatre heures.
Valsartan a amélioré la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque dans le sous-groupe de 7% des patients qui n'avaient pas reçu d'inhibiteurs de l'ECA, mais pas dans le sous-groupe avec un traitement simultané d'inhibiteur de l'ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l'ECA.

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                    Placebo   Valsartan  Risque      
                                         relatif     
                    (n= 181)  (n= 185)   (95% CI)    
---------------------------------------------------- 
Morbidité liée à    77        46         0,51        
l'insuffisance      (42,5%)   (24,9%)    (0,35-0,73) 
cardiaque (%)                                        
---------------------------------------------------- 
Répartition de la morbidité liés à l'insuffisance    
cardiaque                                            
---------------------------------------------------- 
Mortalité globale   49        32         0,59        
                    (27,1%)   (17,3%)    (0,37-0,91) 
---------------------------------------------------- 
Arrêt cardiaque     2         1          0,47        
avec réanimation    (1,1%)    (0,5%)     (0,04-5,20) 
---------------------------------------------------- 
Traitement suite    1         0          -           
à une insuffisance  (0,6%)    (0,0%)                 
cardiaque                                            
---------------------------------------------------- 
Hospitalisation     48        24         0,43        
suite à une in-     (26,5%)   (13,0%)    (0,27-0,71) 
suffisance cardiaque                                 
---------------------------------------------------- 
Mortalité cardio-   40        29         0,65        
vasculaire          (22,1%)   (15,7%)    (0,40-1,05) 
---------------------------------------------------- 
Morbidité non       49        24         0,42        
létale              (27,1%)   (13,0%)    (0,26-0,69) 
----------------------------------------------------

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du valsartan est rapide après administration orale, mais les variations quantitatives sont importantes. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (dispersion: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées. L'accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques ont été similaires chez les hommes et chez les femmes.
Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48% et la valeur Cmax de 59% si le valsartan est administré au cours d'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Cette diminution des valeurs AUC et Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris indépendamment du moment des repas.

Distribution
La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%); il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l. La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h env.) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h env.).

Elimination
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½ alpha <1 heure et t½ bêta environ 9 h).
L'excrétion de la dose absorbée se fait à 70% dans les fèces et à 30% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Patients âgés
La disponibilité systémique a été légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) par rapport à de jeunes volontaires, sans que ceci présente une signification clinique.

Insuffisance rénale
Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont la clairance rénale ne représente que 30% de la clairance plasmatique totale. Il n'est pas nécessaire par conséquent d'ajuster la posologie chez l'insuffisant rénal (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n'a été conduite chez les dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé par dialyse.

Insuffisance hépatique
Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l'attente, il n'existe aucune corrélation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du valsartan en présence d'une insuffisance hépatique d'étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l'AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la durée jusqu'à l'atteinte d'un niveau plasmatique maximal du valsartan, ainsi que de sa demie-vie sont les mêmes que chez les volontaires sains. L'AUC et les valeurs Cmax de valsartan sur les doses utilisées cliniquement (de 40 jusqu'à 160 mg 2× par jour ) augmentent d'une manière linéaire et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d'accumulation est d'env. 1,7. La clearance apparente de valsartan après une prise orale est d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clearance apparente chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Données précliniques

Mise à part une toxicité foetale, aucune indication de toxicité systémique ou de toxicité d'organes cibles n'a été observée dans les différentes études précliniques de sécurité conduites chez plusieurs sortes d'animaux. Les petits de rattes qui avaient été traitées pendant le dernier trimestre et la lactation avec 600 mg/kg ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l'action pharmacologique de la substance et n'ont aucune signification clinique.
Il n'y a eu aucune indication d'effets mutagènes, clastogènes ou carcinogènes.

Remarques particulières

Remarques concernant le stockage
Provas doit être conservé à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.

Estampille

57305 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Schwarz Pharma SA, 4142 Münchenstein.

Mise à jour de l'information

Janvier 2003.