Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA03

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle (TA). L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la TA. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone. Le valsartan est un antagoniste efficace en administration orale et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.
Le taux plasmatique d'angiotensine II augmenté après bloquage du récepteur AT1 par le valsartan peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cela semble contrecarrer de façon supplémentaire l'effet du récepteur AT1.
Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité est environ 20'000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'enzyme de conversion (appelée aussi kininase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine.
Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux d'irritation dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l'ECA (2,6% contre 7,9% respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan et chez 19,0% de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p <0,05). Le valsartan n'agit pas sur d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Efficacité clinique
Le valsartan abaisse la tension artérielle des patients hypertendus sans modifier la fréquence cardiaque.
Après une dose orale unique, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4-6 h. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines et se maintient pendant le traitement au long cours. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la TA.
L'interruption subite du traitement avec le valsartan n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.
Le valsartan n'a pas d'influence sur le cholestérol total, les triglycérides ou la glycémie à jeun ni sur les taux d'acide urique de l'hypertendu.

Insuffisance cardiaque

Hémodynamique et neurohormones. 116 patients qui n'avaient pas été traités avec un inhibiteur de l'ECA pendant les six mois précédant le début de l'étude ont été inclus dans une étude hémodynamique et répartis selon la classification NYHA (36,3% au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17,7% au stade NYHA IV). Après une phase de traitement de 28 d, valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d'occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l'étude à long terme Val-HeFT, valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et de peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.

Etude clinique
L'étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude dans l'insuffisance cardiaque) est une étude internationale à double insu avec 5'010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d'éjection <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée du placebo ou du valsartan, qui a été titré de deux fois 40 mg/d jusqu'à la plus haute dose tolérée ou deux fois 160 mg/d. Sans un traitement concomitant avec un inhibiteur de l'ECA il y avait 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l'observation fut en moyenne de deux années. Il y avait deux critères primaires, tous deux enregistrés comme le temps jusqu'au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque, celle-ci définie comme englobant la mortalité globale, l'arrêt cardiaque avec réanimation, l'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque ou la nécessité d'administrer en intraveineux un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins quatre heures.
Valsartan a amélioré la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque dans le sous-groupe de 7% des patients qui n'avaient pas reçu d'inhibiteurs de l'ECA, mais pas dans le sous-groupe avec un traitement simultané d'inhibiteur de l'ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l'ECA.

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                    Placebo   Valsartan  Risque      
                                         relatif     
                    (n= 181)  (n= 185)   (95% CI)    
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Morbidité liée à    77        46         0,51        
l'insuffisance      (42,5%)   (24,9%)    (0,35-0,73) 
cardiaque (%)                                        
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Répartition de la morbidité liés à l'insuffisance    
cardiaque                                            
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Mortalité globale   49        32         0,59        
                    (27,1%)   (17,3%)    (0,37-0,91) 
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Arrêt cardiaque     2         1          0,47        
avec réanimation    (1,1%)    (0,5%)     (0,04-5,20) 
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Traitement suite    1         0          -           
à une insuffisance  (0,6%)    (0,0%)                 
cardiaque                                            
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Hospitalisation     48        24         0,43        
suite à une in-     (26,5%)   (13,0%)    (0,27-0,71) 
suffisance cardiaque                                 
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Mortalité cardio-   40        29         0,65        
vasculaire          (22,1%)   (15,7%)    (0,40-1,05) 
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Morbidité non       49        24         0,42        
létale              (27,1%)   (13,0%)    (0,26-0,69) 
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