OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Fluvastatinum ut Fluvastatinum natricum.

Excipients

Capsules: Excip. pro caps.

Comprimés retard: Excip. pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Primesin: capsules à 40 mg.
Primesin mite: capsules à 20 mg.
Primesin Retard: comprimés retard à 80 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Diminution des concentrations anormalement élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides ainsi que augmentation du cholestérol HDL chez les patients atteints d'une hypercholestérolémie primaire ou d'une dyslipidémie mixte primaire (de type IIa ou IIb selon Fredrickson) insuffisamment contrôlée par les mesures diététiques.

Posologie/Mode d'emploi

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Primesin. Le régime doit être poursuivi pendant le traitement médicamenteux.

Posologie usuelle
La dose initiale recommandée est de 40 mg/d ou 80 mg/d (1 capsule de Primesin ou 1 comprimé retard de Primesin Retard). Dans les cas peu sévères, 1 capsule de Primesin mite (20 mg) peut convenir.
La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible.
Les capsules de Primesin/- mite, de même que les comprimés retard de Primesin Retard doivent être pris en une seule fois, le soir ou au coucher, avec un verre d'eau, sans les croquer. Le médicament peut être pris indépendamment des repas. Pour une dose donnée, l'effet maximal sur la baisse des lipides est atteint en 4 semaines. La dose devrait être adaptée en fonction de la réponse thérapeutique du patient. Les ajustements posologiques devraient avoir lieu toutes les 4 semaines ou plus. L'effet thérapeutique de Primesin se maintient lors d'un traitement prolongé.
Primesin produit son effet thérapeutique en monothérapie.
Des études ont démontré l'efficacité et la sûreté de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, la cholestyramine ou les fibrates (cf. «Interactions»). Cependant une surveillance particulière des patients en ce qui concerne les myopathies est nécessaire.

Posologie en cas d'insuffisance rénale
La fluvastatine est éliminée presque exclusivement par le foie; seuls environ 6% de la dose administrée se retrouvent dans l'urine. Etant donné que la pharmacocinétique de la fluvastatine reste inchangée en présence d'une insuffisance rénale, que celle-ci soit légère ou grave, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique
Primesin est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique active ou une augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie chez l'enfant et l'adolescent
L'administration de Primesin chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, car aucune expérience n'est disponible.

Posologie chez les patients âgés
Des études cliniques ont démontré l'efficacité et la sûreté de Primesin aussi bien chez les patients de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans. D'une manière générale, les patients plus âgés (>65 ans) ont mieux répondu au traitement, sans pour autant moins bien le tolérer. C'est pourquoi aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Remarque: chez les patients ayant subi une greffe rénale et recevant de la ciclosporine, la fluvastatine peut être administrée jusqu'à une dose maximale de 40 mg/d.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la fluvastatine ou à l'un des excipients.
Affection hépatique active ou augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Fonction hépatique
Comme avec d'autres hypolipémiants, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'instauration du traitement puis régulièrement par la suite chez tous les patients. Le traitement doit être interrompu si une augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) dépassant trois fois la limite supérieure de la normale se manifeste et persiste. De très rares cas d'hépatite, éventuellement d'origine médicamenteuse, ont été observés. La prudence est de rigueur lorsque la fluvastatine est administrée à des patients présentant des antécédents d'affection hépatique ou d'abus d'alcool.

Musculature squelettique
Des cas de myopathie ont été observés rarement, des cas de myosites et rhabdomyolyse très rarement pendant le traitement par fluvastatine.
Chez des patients avec des myalgies diffuses d'étiologie inconnue, d'hypersensibilité ou de faiblesse musculaire et/ou d'accroissement marqué du taux de créatine phosphokinase (CPK), la présence d'une myopathie, d'une myosite ou d'une rhabdomyolyse doit être envisagée. C'est pourquoi les patients doivent être avertis que toute douleur musculaire inexpliquée, toute sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment accompagnées de malaise ou de fièvre, sont à signaler immédiatement à leur médecin.

Mesure des taux de créatine phosphokinase (CPK)
Les taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doivent pas être mesurés après un effort physique ou s'il existe d'autres causes possibles, quelles qu'elles soient, d'augmentation des taux de créatine phosphokinase, car l'interprétation de la mesure réalisée s'en trouverait compliquée.

Avant le traitement
Comme pour toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire la fluvastatine uniquement avec prudence chez les patients qui ont tendance à la rhabdomyolyse et à ses troubles séquellaires. Dans les situations suivantes, le taux de créatine phosphokinase doit être déterminé avant d'initier un traitement par une statine:
- Altération de la fonction rénale.
- Hypothyroïdie.
- Antécédent personnel ou familial de trouble musculaire héréditaire.
- Anamnèse de toxicité musculaire par une statine ou un fibrate.
- Alcoolisme.
- Chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité de ce type de dosage doit être pris en considération, compte tenu de l'existence possible de facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Dans de telles situations, on devra évaluer le risque thérapeutique par rapport au bénéfice du traitement. Une surveillance clinique est recommandée.
Dans le cas où les valeurs initiales du taux de créatine phosphokinase sont significativement élevées (>5× ULN), le taux devra être confirmé 5 à 7 jours plus tard par une nouvelle mesure.
Dans le cas où les valeurs initiales du taux de créatine phosphokinase sont toujours élevées significativement (>5× ULN), renoncer à un traitement par une statine.

Pendant le traitement
Le dosage de la créatine phosphokinase plasmatique doit être réalisé en cas de survenue de douleurs musculaires, de faiblesses ou de crampes chez des patients traités par la fluvastatine. Le traitement devra être interrompu dans le cas où ces valeurs sont significativement élevées (>5× ULN). Si les symptômes musculaires sont graves et à l'origine de douleurs quotidiennes, un arrêt du traitement doit être envisagé, même dans le cas où un taux élevé de créatine phosphokinase serait inférieur Â≤ 5× ULN.
Si les symptômes disparaissent grâce à l'arrêt du traitement et si le taux de créatine phosphokinase revient à des valeurs normales, la réinstauration du traitement peut être envisagée par la fluvastatine ou par une autre statine avec la dose efficace la plus faible et sous une surveillance stricte.
Le risque de rhabdomyolyse peut être plus élevé en cas de traitement simultané par un inhibiteur des isoenzymes du CYP 3A4 ainsi que par des fibrates ou de la ciclosporine.
Un risque plus élevé de myopathie a été rapporté chez des patients traités par d'autres inhibiteurs la HMG-CoA-réductase en association à un immunosuppresseur (ciclosporine incluse), aux fibrates, à l'acide nicotinique, à l'érythromycine, ou à des dérivés azoles antifongiques en combinaison avec la ciclosporine (cf. «Interactions»). Cependant, aucune myopathie n'a été rapportée lors des études cliniques où les patients ont reçu, en même temps que la fluvastatine, soit de l'acide nicotinique, des fibrates ou de la ciclosporine. C'est pourquoi la fluvastatine peut être administrée avec prudence chez ces patients (voir «Interactions»).
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et les dérivés azoles antifongiques inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la fluvastatine et de la ciclosporine en même temps et qui en plus nécessitent un traitement par une substance du groupe azole, les taux sanguins de ciclosporine devraient être contrôlés attentivement. De préférence, les patients présentant simultanément une mycose ne devraient pas recevoir de préparation pouvant interagir avec la fluvastatine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote
Aucune donnée sur l'utilisation de la fluvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, qui est une maladie rare, n'est disponible.

Pédiatrie
L'administration de Primesin chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, car aucune expérience clinique n'est disponible.

Interactions

Sur la base des résultats d'études réalisées avec des inhibiteurs du CYP3A4 in vitro (mibéfradil) et in
vivo (itraconazole et érythromycine), aucune interaction médicamenteuse significative n'est escomptée avec les inhibiteurs du CYP3A4, étant donné que le CYP3A4 joue un rôle de moindre importance dans le métabolisme de la fluvastatine.
De plus, la fluvastatine n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du CYP3A4. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses entre la fluvastatine et les substrats du CYP3A4 sont improbables.

Aliments: aucune différence manifeste n'a été observée sur l'effet hypolipémiant de la fluvastatine, que celle-ci soit administrée avec le repas du soir ou 4 heures après.
Parce que le CYP3A4 a une influence minimale sur le métabolisme de la fluvastatine, une interaction avec le jus de pamplemousse est improbable.

Résines échangeuses d'ions: la fluvastatine doit être administrée au moins 4 h après la prise d'une résine échangeuse d'ions (par ex. cholestyramine) afin d'éviter toute interaction résultant de la liaison de la fluvastatine à la résine. Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique): l'administration simultanée de fluvastatine et de gemfibrozil ou de niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou des autres hypolipémiants.
L'administration concomitante de bézafibrate et de Primesin augmente la biodisponibilité de la fluvastatine d'environ 50%. Dans les études cliniques, aucun effet notable sur la tolérance n'en a découlé.

Ciclosporine: au cours des études menées chez des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine et recevant simultanément de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/d), la biodisponibilité de la fluvastatine a augmenté (augmentation de l'AUC de 94%) sans que cela n'affecte la tolérance. La fluvastatine (40 mg/d au maximum) n'a pas eu d'effet sur les taux plasmatiques de ciclosporine. Aucune expérience avec des doses de Primesin supérieures à 40 mg/d n'est disponible.

Itraconazole et érythromycine: l'administration concomitante de fluvastatine avec un puissant inhibiteur du cytochrome P 450 (CYP) 3A4 tel que l'itraconazole ou l'érythromycine (seule la dose unique a été étudiée) n'a qu'une influence minime sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Compte tenu de l'effet minimal de cette enzyme sur le métabolisme de la fluvastatine, il est peu probable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. le kétoconazole) puissent avoir une influence notable sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Voir plus haut pour la ciclosporine.

Propranolol, losartan, digoxine: l'administration concomitante de fluvastatine avec le propanolol, le losartan ou la digoxine n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Si l'on s'en réfère aux études pharmacocinétiques, l'administration de fluvastatine avec l'une de ces substances ne nécessite pas de dosages (monitoring) ni d'ajustements posologiques.

Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: l'administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, la ranitidine ou l'oméprazole entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la fluvastatine (AUC = 24-33%), augmentation qui est toutefois sans portée clinique. Les études d'interactions avec d'autres antagonistes des récepteurs H2/inhibiteurs de la pompe à protons n'ont pas encore été menées.

Rifampicine: l'administration de fluvastatine à des sujets sains sous rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de la biodisponibilité de la fluvastatine. Bien qu'il n'existe pas encore d'indices cliniques permettant d'affirmer que la rifampicine administrée dans le cadre d'un traitement à long terme (par ex. d'une tuberculose) modifie l'effet hypolipémiant de la fluvastatine, un ajustement approprié de la dose de fluvastatine peut s'avérer nécessaire pour obtenir une diminution satisfaisante des lipides.

Antidiabétiques oraux: chez les patients recevant des sulfonylurées par voie orale (glibenclamide, tolbutamide) pour le traitement d'un diabète non insulinodépendant (type 2), l'administration concomitante de fluvastatine ne perturbe pas notablement le contrôle de la glycémie, même si l'AUC du glibenclamide à l'état d'équilibre augmente d'environ 80%.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine: chez les volontaires sains, l'administration de fluvastatine et de warfarine sous forme de dose unique n'a entraîné aucune différence en terme de concentration plasmatique et de temps de prothrombine en comparaison avec l'administration de warfarine seule. Cependant, des cas de saignements et/ou d'élévation du temps de prothrombine ont été très rarement observés chez les patients qui avaient reçu la fluvastatine en même temps que warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine. C'est pourquoi il est conseillé de surveiller le temps de prothrombine chez les patients qui reçoivent de la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, en particulier lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par la fluvastatine ainsi qu'à chaque ajustement des doses. Aucune étude d'interactions n'a été menée avec les anticoagulants disponibles en Suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).

Phénytoïne: l'ordre de grandeur des changements observés au niveau de la pharmacocinétique de la phénytoïne lors de l'administration concomitante de fluvastatine est relativement minime (augmentation de l'AUC à l'état d'équilibre estimée à environ 33%). Toutefois, cette augmentation pourrait être cliniquement significative chez les patients qui nécessitent des taux élevés de phénytoïne pour le contrôle des crises. Lorsque ces deux substances sont administrées en même temps, une surveillance de routine du taux plasmatique de phénytoïne est suffisante, hormis dans les cas précités. Parce que la phénytoïne ne modifie guère la cinétique de la fluvastatine, aucun ajustement posologique de fluvastatine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante.

Grossesse/Allaitement

Étant donné que les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase diminuent la synthèse du cholestérol et vraisemblablement celle de dérivés du cholestérol biologiquement actifs, ils peuvent être nocifs pour le foetus ou le nourrisson. Par conséquent, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase sont contre-indiqués durant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer qui ne prennent aucune mesure contraceptive fiable. Si une grossesse survient malgré tout en cours de traitement, le médicament doit être interrompu.

Allaitement
Aucune donnée sur le passage de la fluvastatine dans le lait maternel n'est disponible. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre ce produit.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils ou de machines peut être diminuée.

Effets indésirables

Fréquence: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100,<1/10), occasionnel (>1/1'000,<1/100), rare (>1/10'000,<1/1'000), très rare (<1/10'000).
Les effets indésirables les plus fréquents observés sont de légers troubles gastro-intestinaux, une insomnie et des céphalées.

Réactions d'hypersensibilité

Rare: rash, urticaire.
Très rare: autres réactions cutanées (par ex. eczéma, dermatite et exanthème bulleux), oedème de la face, angioedème, thrombocytopénie, vasculite, réaction de type lupus érythémateux.

Système nerveux central et périphérique

Fréquent: céphalées, fatigue, insomnie, vertiges.

Très rare: parésthesie, dysesthésie et hypoesthésie, également connus en relation avec des troubles déjà présents du métabolisme des lipides, polyneuropathie.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: dyspepsie, douleurs abdominales, nausée, aigreurs d'estomac, constipation, flatulence, diarrhée.

Foie: (voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Très rare: hépatite.

Valeurs biologiques de laboratoire Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et d'autres substances hypolipémiantes ont été mises en rapport avec des modifications biochimiques de la fonction hépatique. Des augmentations confirmées des transaminases sériques trois fois supérieures à la limite normale supérieure ont été relevées chez un petit nombre de patients (1-2%). Des augmentations marquées du taux de créatine phosphokinase, plus de cinq fois supérieures aux valeurs normales, ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3-1,0%).

Muscles squelettiques, tissu conjonctif et os (voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Rare: myalgie, hypersensibilité ou faiblesse musculaire, myopathie.

Très rare: myositis, rhabdomyolyse.
La rhabdomyolyse est un effet indésirable potentiellement mortel.

Surdosage

Au cours d'une étude contrôlée par placebo menée chez 40 patients présentant une hypercholestérolémie, Primesin Retard (comprimés retard à 80 mg) a été administré pendant 2 semaines à des doses allant jusqu'à 320 mg/d (n= 7 par groupe posologique) sans poser de problèmes de tolérance.
Aucune recommandation spécifique pour le traitement d'un surdosage ne peut être donnée. Le traitement d'un surdosage sera symptomatique et sera accompagné des mesures de soutien usuelles.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA04

Mécanisme d'action
La fluvastatine, une substance hypocholestérolémiante entièrement synthétique, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols parmi lesquels appartient le cholestérol.
La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie et est constituée essentiellement d'un ensemble de deux énantiomères érythro dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique du produit. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol entraîne une diminution de la concentration en cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et augmente ainsi la fixation de particules de LDL. Cette succession de phénomènes se traduit finalement par une baisse de la concentration plasmatique de cholestérol.

Pharmacodynamie
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte, la fluvastatine abaisse le cholestérol total (total-C), le cholestérol LDL (LDL-C), l'apolipoprotéine B (apo B) et les triglycérides (TG), tandis qu'il augmente le cholestérol HDL (HDL-C). L'effet thérapeutique est atteint en 2 semaines et l'effet maximum en 4 semaines après l'instauration du traitement. L'effet se maintient pendant toute la durée du traitement chronique.

Efficacité clinique
Dans trois études multicentriques en double aveugle contrôlées par substances actives et ayant porté sur environ 1700 patients (hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie primaire mixte), Primesin Retard (80 mg/d) et Primesin (40 mg au coucher ou 2× 40 mg/d) ont été comparés au cours d'un traitement de 24 semaines. Le tableau 1 montre le taux de réponse enregistré sous Primesin 1× par jour (baisse moyenne du LDL-C = 26%) et sous Primesin Retard (baisse moyenne du LDL-C = 36%) après obtention de l'effet thérapeutique maximum. Tableau 1: Taux de réponse en pourcent de la baisse du LDL-C après 4 semaines (données
«poolées» de 3 études comparatives)

---------------------------------------------------- 
Taux de réponse                                      
en %

Tableau 2: Modification moyenne par rapport aux valeurs initiales après 24 semaines (tous les patients)

---------------------------------------------------- 
Médicament  total-  LDL-C  HDL-C  HDL-C  apo-B  TG*  
            C                     (base-             
                                   line

Tableau 3: Modification moyenne par rapport aux valeurs initiales après 24 semaines (dyslipidémie primaire mixte)

---------------------------------------------------- 
Médicament   total-C   LDL-C   HDL-C   apo-B   TG*   
---------------------------------------------------- 
Primesin     -17%      -23%    +7%     -17%    -18%  
(40 mg,                                              
1×/d)                                                
---------------------------------------------------- 
Primesin     -24%      -33%    +13%    -24%    -25%
retard                                               
(80 mg,                                              
1×/d)                                                
----------------------------------------------------

Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise à jeun d'une solution par des volontaires sains, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%). Après la prise orale de comprimés retard de Primesin Retard, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (tmax de Primesin Retard environ 3 h, tmax de Primesin environ 1 h), tandis que la durée moyenne du séjour (mean residence time) de la fluvastatine est prolongée d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration d'une capsule de Primesin/- mite, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.
Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 h plus tard n'a aucune incidence sur l'AUC. La biodisponibilité absolue de Primesin/- mite, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (1 capsule de Primesin à 40 mg 2×/d) conduit à une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 50% (effet de premier passage saturable).
Après la prise de Primesin Retard, l'AUC et la Cmax sont nettement diminuées par rapport à Primesin (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de Primesin Retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de Primesin (2 capsules à 40 mg).

Distribution
Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 l. Dans le plasma, la substance se lie pour plus de 98% aux protéines, et ce taux n'est pas influencé par la concentration de fluvastatine, ni par la warfarine, l'acide salicylique ou le glibenclamide.

Métabolisme
La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie, qui est également le siège principal de son métabolisme. Les principaux composants trouvés dans le sang sont la substance active et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N-désisopropylpropionique. Les métabolites hydroxylés ont bien une activité pharmacologique mais ne se trouvent pas dans la circulation systémique. Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P 450 (CYP450). Néanmoins, le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450, raison principale de nombreuses interactions médicamenteuses.
L'effet inhibiteur potentiel de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP les plus connus a fait l'objet de plusieurs études in vitro approfondies. Il s'est avéré que la fluvastatine est un puissant inhibiteur du CYP2C9, et influence ainsi le métabolisme des substances métabolisées par le CYP2C9. Bien que ces essais aient démontré l'existence d'un potentiel d'interactions compétitives entre la fluvastatine et les substrats du CYP2C9, tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques suggèrent que des interactions sont peu probables (voir «Interactions»).
Étant donné que l'enzyme CYP3A4 joue un faible rôle dans le métabolisme de la fluvastatine, les inhibiteurs du CYP3A4 ne devraient globalement pas influencer le métabolisme de la fluvastatine.
De même, les substrats du CYP3A4 ne devraient pas être influencés par la fluvastatine, étant donné que la fluvastatine n'est connue ni comme inducteur ni comme inhibiteur du CYP3A4 (CI 50 >100 µM).

Elimination
Après administration de 3H-fluvastatine chez des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6% dans l'urine et 93% dans les selles, la fluvastatine représentant moins de 2% de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL/f) de la fluvastatine a été évaluée à 1,8 ± 0,8 l/min chez l'homme. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation de la fluvastatine après administration de 80 mg/d. Après l'administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie terminale s'élève à 2,3 ± 0,9 h.

Cinétique pour certains groupes de patients
Étant donné que la fluvastatine est éliminée en priorité par la voie biliaire et subit un métabolisme pré-systémique important, une accumulation de la substance chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ne peut être exclue.
Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient généralement pas en fonction de l'âge ou du sexe. Toutefois, on a constaté que les femmes et les personnes âgées ont tendance à réagir plus fortement.

Données précliniques

Cancérogénicité
Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient entre 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue dans le vestibule gastro-oesophagien des papillomes squameux ainsi que à la dose de 24 mg/kg/jour celle d'un carcinome. Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez le rat mâle, traité en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant une année suivis de 24 mg/kg/jour pendant une année supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.
Une étude de cancérogénicité réalisée chez la souris avec 0,3, 15 et 30 mg/kg/jour a montré, comme chez le rat, une augmentation statistiquement significative des papillomes squameux du vestibule gastro-oesophagien aussi bien chez les animaux mâles que femelles pour des doses de 30 mg/kg/jour, ainsi que chez les animaux femelles pour des doses de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent environ à 0,2, 10 ou 30 fois les taux plasmatiques mesurés chez l'homme après administration orale de 40 mg. Mutagénicité
La mutagénicité de la fluvastatine a été étudiée de façon détaillée in vitro et in vivo avec aussi bien que sans activation métabolique. Aucun indice en faveur d'un potentiel mutagène n'a été relevé dans aucun des systèmes d'investigation utilisés, à savoir:
le test d'Ames avec souches mutantes de Salmonella typhimurium ou d'Escherichia coli, le test de transformation maligne sur des cellules BALB/3T3, la synthèse supplémentaire de l'ADN sur des cellules hépatiques primitives du rat, le test d'aberration chromosomique sur des cellules V79 et les tests HGPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois ainsi que des tests du micronucleus chez la souris et le rat.

Toxicité de la reproduction
Des études ont été réalisées chez le rat avec des doses quotidiennes de 0,6, 2 et de 6 mg/kg/jour chez les animaux femelles, et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour chez les animaux mâles. Aucune diminution de la fertilité ou des capacités de reproduction n'a été observée avec aucune de ces doses. Des études de tératogénicité chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle à doses élevées, cependant aucun indice de potentiel embryotoxique ou tératogène n'a été noté.
Une étude chez des rats femelles, qui ont reçu au troisième trimestre 12 et 24 mg/kg/jour de fluvastatine, a montré une mortalité périnatale chez les mères. De même, la létalité foetale et néonatale a augmenté. Pour les doses faibles de 2 mg/kg/jour, aucun effet toxique ni chez les mères ni chez les foetus n'a été observé.
Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième étude avec des doses de 2, 6, 12 et 24 mg/kg/jour. Une étude modifiée péri- et postnatale avec 12 ou 24 mg/kg/jour a été menée par la suite. Dans ce cadre, l'acide mévalonique, un produit intermédiaire de la biosynthèse du cholestérol, a été substitué ou non selon le cas. Le fait que l'administration simultanée d'acide mévalonique puisse annuler la mortalité maternelle aussi bien que la mortalité néonatale est une preuve indirecte de l'effet pharmacodynamique de la fluvastatine - l'inhibition de l'HMG-CoA-réductase et ainsi de la synthèse de l'acide mévalonique - qui se répercute plus fortement pendant la grossesse.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Remarques concernant le stockage
Primesin ne doit pas être conservé au-dessus de 25 °C.

Estampille

57306, 57307 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Schwarz Pharma SA, 4142 Münchenstein.

Mise à jour de l'information

Juin 2004.