Pharmacocinétique

Absorption
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé de Truvada et d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine plus un comprimé pelliculé de 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) a été étudiée après administration d'une dose unique chez des volontaires sains à jeun. Après administration orale de Truvada à des volontaires, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations sériques d'emtricitabine et de ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Par rapport à une administration à jeun, la prise de Truvada au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Truvada devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir est approximativement de 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l'organisme. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Métabolisme
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent (âgés de 4 mois à 18 ans) est comparable à celle observée chez l'adulte. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Truvada n'a pas été étudiée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi de Truvada chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les personnes saines et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des personnes non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les personnes atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation de Truvada chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale
Les données pharmacocinétiques concernant la coadministration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des personnes non infectées par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr > 80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les personnes ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les personnes atteintes respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15 985 ng•h/ml (45%) chez les personnes présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'augmentation de l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
Chez des personnes présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr < 10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42 857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients infectés par le VIH-1, dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH-1 et ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
Truvada n'a pas été étudié chez les personnes non infectées par le VIH-1 et ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).