Mises en garde et précautions

Mise en garde générale
Truvada n'a pas été étudié chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Les personnes âgées de plus de 65 ans étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la prudence est de mise dans l'utilisation de Truvada chez les personnes âgées.
Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1
Truvada n'est pas toujours efficace pour la prévention d'une infection par le VIH-1. L'intervalle de temps jusqu'à ce que la protection soit efficace après le début du traitement par Truvada n'est pas connu.
Truvada doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention d'une infection par le VIH-1, comprenant l'utilisation d'autres méthodes de prévention du VIH-1 (p.ex. usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage tous les 3 mois des autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée
Pour réduire le risque d'infection par le VIH-1, Truvada ne doit être utilisé que chez les personnes dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir «Contre-indications»). Pendant l'utilisation de Truvada en prophylaxie pré-exposition, la séronégativité pour le VIH doit être confirmée au moins tous les 3 mois à l'aide d'un test antigène-anticorps. Après le diagnostic d'une infection sexuellement transmissible, il est recommandé d'effectuer un test de dépistage du VIH. Certaines personnes peuvent bénéficier d'examens et de conseils plus fréquents.
L'utilisation de Truvada seul ne constitue pas un traitement complet de l'infection par le VIH-1. Des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez des personnes présentant une infection par le VIH-1 non détectée, qui prenaient uniquement du Truvada.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on suspecte une exposition récente au VIH-1 (< 1 mois), l'utilisation de Truvada doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 négatif doit être reconfirmé avant de débuter une prophylaxie pré-exposition par Truvada.
Importance de l'observance
Il convient toutefois d'expliquer à intervalles réguliers aux personnes non infectées par le VIH-1 que le schéma posologique quotidien recommandé doit être strictement respecté. L'efficacité de Truvada dans la réduction du risque d'une infection par le VIH-1 est fortement corrélée à l'observance, comme cela a été démontré à l'aide des concentrations sanguines en principes actifs.
Patients atteints d'hépatite B (VHB) ou d'hépatite C (VHC)
Les patients infectés par le VIH-1 et atteints d'une hépatite chronique B ou C, qui sont traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB ou le VHC, il convient de respecter les directives thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez vous reporter également à l'information professionnelle respective de ces médicaments.
La sécurité et l'efficacité de Truvada n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Dans des études pharmacodynamiques l'emtricitabine et le ténofovir, individuellement et en association, ont fait preuve d'une activité contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Des expériences cliniques limitées indiquent que l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité contre le VHB, lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un traitement ART visant à contrôler l'infection par le VIH.
La sécurité et l'efficacité de Truvada dans la prophylaxie pré-exposition n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
Exacerbation après le traitement chez des patients infectés par le VHB
L'arrêt du traitement par Truvada chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique ainsi que par des analyses biologique pendant encore plusieurs mois. Une reprise du traitement contre l'hépatite B peut s'avérer nécessaire. Chez les patients atteints de cirrhose ou de maladie hépatique avancée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.
En raison du risque d'une exacerbation aiguë de l'hépatite après la fin du traitement, l'utilisation de Truvada pour la PrEP chez des patients infectés par le VHB ne doit s'effectuer qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques par un infectiologue, en incluant dans l'évaluation du rapport bénéfices/risques en particulier le risque d'une recrudescence de l'hépatite après arrêt de la PrEP.
Administration avec certain agents virostatiques contre l'hépatite C
Lors de l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir, il s'est avéré que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentaient, notamment avec un traitement concomitant du VIH qui contenait du fumarate de ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir et d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les bénéfices et risques potentiels d'une administration concomitante de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) doivent être considérés, en particulier chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir conjointement avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Maladie hépatique
La sécurité de Truvada n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, l'utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant une trouble de la function hépatique préexistante, y compris une hépatite active chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par ART et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En présence de signes d'une aggravation de la maladie hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
Fonction rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l'utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil dans le quotidien clinique (voir «Effets indésirables»).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez toutes les personnes avant l'initiation du traitement par Truvada dans l'infection par le VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition. Chez les personnes ne présentant pas de facteurs de risque d'une insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite.
Chez les personnes présentant un risque d'une insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Contrôle de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Chez tous les patients ayant un taux de phosphate sérique < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine abaissée à < 50 ml/min, qui reçoivent Truvada, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps la glycémie, la kaliémie et la glycosurie doivent être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Truvada doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une interruption du traitement par Truvada doit en outre être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine abaissée à < 50 ml/min où un taux de phosphate sérique diminué à < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Une interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min), y compris les patients dialysés
Le profil de sécurité rénal de Truvada n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement des intervalles entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et une efficacité insuffisante. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, dans un sous-groupe de patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine comprises entre 50 et 60 ml/min et ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec de l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques ainsi qu'une surveillance étroite de la fonction rénale sont nécessaires lorsque Truvada est utilisé chez des patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine < 60 ml/min. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations. La prise de Truvada est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients dialysés, car la réduction nécessaire de la dose chez ces patients ne peut pas être obtenue avec l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Contrôle de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
Truvada n'a pas été étudié chez les personnes non infectées par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans cette population. Chez toutes les personnes ayant un taux de phosphate sérique < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou présentant une clairance de la créatinine abaissée à < 60 ml/min, qui reçoivent Truvada pour la prophylaxie pré-exposition, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps une détermination de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie doit également être effectuée (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). Chez les personnes présentant une clairance de la créatinine abaissée à < 60 ml/min ou un taux de phosphate sérique diminué à < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), une interruption de l'utilisation de Truvada doit être envisagée. Une interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
L'utilisation de Truvada doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent par des médicaments néphrotoxiques (p.ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine 2) (voir «Interactions»). Si la co-administration de Truvada avec d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Truvada est co-administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque accru d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1 qui recevaient du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir «Interactions»). La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (p.ex. le cidofovir, un médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4, pourraient être modifiés en cas d'administration simultanée. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
Coadministration d'autres médicaments
·Truvada ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil.
·Truvada ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Truvada ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
·La coadministration de Truvada et de didanosine n'est pas recommandée. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse»).
Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients infectés par le VIH-1 qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Mutations K65R
Truvada ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par le VIH-1 étant porteurs de mutation K65R prouvée, car la mutation K65R conduit à la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients infectés par VIH-1 qui reçoivent Truvada ou un autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec des maladies associées au VIH reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont en particulier la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué; si necessaire un traitement doit être instauré.
Des maladies auto-immunes (comme p.ex. la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de l'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Ostéonécrose
Bien qu'une étiologie multifactorielle soit présumée (dont l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou sous traitement par ART au long cours. En cas d'apparition de troubles articulaires et d'arthralgies, de raideur articulaire ou de difficulté à se mouvoir, il est conseillé aux patients de consulter le médecin.
Effet sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.
Traitement de l'infection par VIH-1
Une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) a été observée sous le ténofovir disoproxil dans des études cliniques randomisées contrôlées d'une durée allant jusqu'à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contenant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au fumarate de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou présentant des antécédents de fractures.
Prophylaxie pré-exposition
Une légère diminution de la DMO a été observée dans des études cliniques réalisées auprès de personnes non infectées par le VIH-1. Dans une étude menée chez 498 hommes qui recevaient une prophylaxie journalière avec Truvada (n = 247), une variation moyenne de la DMO de -0,4% à -1,0% s'est manifestée au niveau de la hanche, de la colonne vertébrale, du col du fémur et du trochanter par rapport au placebo (n = 251) au cours de la période entre le début de l'étude et la semaine 24.
Excipients
Truvada contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Truvada est essentiellement «sans sodium».
Truvada contient 96 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.