Composition

Principe actif:
Saquinavirum (ut saquinaviri mesilas).
Excipients:
Comprimés pelliculés: excipiens pro compr. obducto.
Les comprimés pelliculés contiennent du lactose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés orange à 500 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.

Indications/Possibilités d’emploi

Invirase est indiqué dans le traitement de l'adulte (à partir de 16 ans) présentant une infection à VIH. Invirase ne doit être utilisé qu'en association avec le ritonavir et d'autres antirétroviraux.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement antirétroviral associé ne doit avoir lieu que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement anti-VIH.
Invirase doit être utilisé en association avec le ritonavir (Invirase boosté par le ritonavir). Veuillez tenir compte également de l'information professionnelle complète du ritonavir.
La dose recommandée habituelle d'Invirase est de 1000 mg (2 comprimés pelliculés à 500 mg) deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour et avec d'autres antirétroviraux. Le ritonavir est utilisé pour booster la pharmacocinétique du saquinavir (voir «Interactions»).
Les comprimés pelliculés sont à avaler sans croquer. L'administration simultanée avec le ritonavir s'effectue dans les deux heures suivant un repas (cf. «pharmacocinétique»).
Patients naïfs de traitement
Chez les patients naïfs de traitement débutant un traitement par Invirase/Ritonavir, la dose initiale recommandée d'Invirase est de 500 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours du traitement. Après 7 jours, la dose recommandée est de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Passage d'un autre traitement à Invirase
Les patients passant directement d'un traitement par un autre inhibiteur de la protéase associé au ritonavir ou d'un traitement par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse à Invirase (NNRTI), sauf rilpivirine (cf. «Contre-indications»), sans période de lavage doivent commencer et poursuivre le traitement à la dose standard recommandée de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Avaler les comprimés pelliculés d'Invirase sans les croquer. La prise d'Invirase doit avoir lieu en même temps que celle du ritonavir, au cours des deux heures suivant un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Association avec d'autres antirétroviraux
En ce qui concerne la posologie recommandée ainsi que les effets indésirables potentiels d'autres antirétroviraux administrés dans le cadre du traitement associé, consulter l'information scientifique relative à chacun de ces médicaments. Chez les patients qui reçoivent déjà du ritonavir dans le cadre de leur traitement antirétroviral, aucune prise supplémentaire de ritonavir n'est requise.
Comme c'est le cas pour tous les traitements antirétroviraux, il est fortement recommandé de respecter scrupuleusement le schéma thérapeutique prescrit.
Recommandations spéciales pour le dosage
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation initiale de la dose n'est nécessaire. La prudence est de rigueur chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, étant donné qu'aucune étude n'a été réalisée à ce jour chez de tels patients.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère.
Il semble qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée. Cependant on ne dispose que de données limitées dans ce cas. Une surveillance étroite de la sécurité (y compris des signes d'arythmie cardiaque) et de la réponse virologique est recommandée en raison de la forte variabilité de la disponibilité systémique du saquinavir pour ce groupe de patients.
Invirase est contre-indiqué chez les patients infectés par le VIH qui présentent une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose hépatique décompensée (voir «Contre-indications»).
Patients âgés et adolescents de moins de 16 ans
L'innocuité et l'efficacité du saquinavir ne sont pas établies chez les patients de moins de 16 ans infectés par le VIH. On ne dispose que d'expériences limitées sur l'emploi du saquinavir dans ce groupe de patients. Aucune recommandation posologique susceptible à la fois d'être efficace de manière fiable et de ne pas dépasser la valeur seuil à partir de laquelle se produisent des allongements des intervalles QT et PR n'a pu être établie chez les enfants âgés de 2 à <16 ans.
On ne dispose que d'expériences limitées chez les patients de plus de 60 ans. Il n'existe aucune donnée permettant de formuler une recommandation posologique chez les patients âgés.

Contre-indications

Veuillez tenir compte également de l'information professionnelle complète du ritonavir qui est utilisé en association avec Invirase.
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition des comprimés pelliculés.
Invirase est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Le saquinavir ne doit pas être administré en association à la rifabutine sans être boosté par le ritonavir en raison de la diminution considérable des taux plasmatiques de saquinavir (voir «Interactions»).
Invirase est contre-indiqué en association avec des médicaments qui pourraient provoquer des interactions potentielles (inhibition du CYP3A4/CYP2D6 par le saquinavir boosté par le ritonavir entraînant une augmentation du taux plasmatique du médicament administré simultanément) et qui pourraient provoquer des effets indésirables d'issue fatale. Des exemples de médicaments dont l'utilisation est contre-indiquée avec Invirase figurent dans le tableau 1 (voir les indications détaillées dans l'information professionnelle de Norvir® (ritonavir)).
Invirase est contre-indiqué chez les patients présentant un allongement congénital ou acquis et documenté de l'intervalle QT ainsi que chez ceux qui présentent un déséquilibre électrolytique, en particulier une hypokaliémie non corrigée. Invirase est contre-indiqué lors de la prise de certains médicaments qui, non seulement interagissent au niveau pharmacocinétique mais, de plus, prolongent les intervalles QT et/ou PR, y compris les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol) (voir aussi «Interactions»).
Tableau 1: Exemples de médicaments contre-indiqués en association avec Invirase (inhibiteur du CYP3A4, entre autres)

Invirase et le ritonavir ne doivent pas être administrés en même temps que les médicaments ci-après, car ces derniers peuvent entraîner, par induction du CYP3A4 et de la glycoprotéine p, une diminution importante (de plus de 50%) des concentrations plasmatiques de saquinavir (voir «Interactions»). On ne dispose pas de données suffisantes attestant que l'adjonction de ritonavir prévient de manière fiable l'effet inducteur de ces médicaments. Des concentrations réduites de saquinavir entraînent un risque de développement plus rapide de résistances et un risque d'échec thérapeutique.
Tableau 2: Médicaments (inducteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine p) contre-indiqués en association avec Invirase boosté par le ritonavir (substrats du CYP3A4 et de la glycoprotéine p)

Mises en garde et précautions

Points à observer au début du traitement par Invirase
Invirase ne doit être administré qu'en association avec le ritonavir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Veuillez consulter les informations professionnelles complètes sur ritonavir concernant les précautions supplémentaires. Invirase n'est pas recommandé en utilisation conjointe avec un autre amplificateur pharmacocinétique (p.ex. cobicistate), car les recommandations posologiques n'ont pas été déterminées.
Les patients doivent être informés qu'Invirase n'est pas un traitement curatif de l'infection à VIH et qu'ils pourront donc continuer à contracter des maladies liées à cette affection, notamment des infections opportunistes, typiquement associées à une infection évoluée à VIH. Les patients doivent également savoir qu'ils peuvent présenter les effets indésirables d'autres médicaments administrés en association.
Troubles de la conduction cardiaque et de la repolarisation
Une prolongation dose-dépendante des intervalles QT et PR a été observée chez les volontaires en bonne santé après l'administration d'Invirase. Invirase est contre-indiqué chez les patients avec un allongement de l'intervalle QT, congénital ou acquis et documenté ainsi que chez les patients avec un déséquilibre électrolytique, en particulier une hypokaliémie non corrigée. Une anamnèse positive pour des décès subits dans le jeune âge peut suggérer un allongement congénital de l'intervalle QT. Invirase est contre-indiqué lors de la prise de certains médicaments qui, non seulement présentent une interaction pharmacocinétique mais prolongent encore les intervalles QT et PR (voir «Contre-indications» et «Indications»). Il est déconseillé de prescrire Invirase à des patients traités simultanément par d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT. Une grande prudence est de rigueur si une administration simultanée est requise et un ECG doit être fait si des signes d'arythmies cardiaques apparaissent. Invirase doit être donné avec prudence à des patients qui présentent une cardiopathie structurelle, des troubles de la conduction préexistants, une cardiopathie ischémique ou une cardiomyopathie, car chez eux, le risque de développer des troubles de la conduction cardiaque est plus grand.
Le traitement par Invirase doit être interrompu si des arythmies significatives ou une prolongation des intervalles QT ou PR surviennent. Les femmes et les patients âgés peuvent être par nature plus sensibles à l'effet médicamenteux sur l'intervalle QT. L'allongement des intervalles QT et PR peut augmenter avec des concentrations croissantes de saquinavir. Pour cette raison, la dose recommandée d'Invirase ne doit pas être dépassée. Invirase 2000 mg, avec une fois par jour 100 mg de ritonavir, n'a pas été étudié en ce qui concerne l'effet sur la prolongation de l'intervalle QT et n'est donc pas recommandé.
Patients débutant un traitement par Invirase: Un ECG devrait être fait avant d'initier le traitement. Les patients présentant un intervalle QT ≥450 ms ne devraient pas débuter un traitement par Invirase. Chez les patients présentant un intervalle QT <450 ms, un ECG est recommandé pendant le traitement.
Chez les patients naïfs de traitement débutant un traitement par 500 mg d'Invirase et 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours du traitement, puis poursuivant par 1000 mg d'Invirase et 100 mg de ritonavir deux fois par jour et présentant initialement un intervalle QT <450 ms, on conseille de faire un ECG après environ 10 jours de traitement.
Chez les patients présentant un intervalle QT >480 ms ou un allongement >20 ms par rapport à l'examen préliminaire, le traitement par Invirase doit être interrompu.
Patients stables après la prise d'Invirase et qui nécessitent un traitement concomitant avec un médicament prolongeant l'intervalle QT ou
Patients prenant des médicaments ayant un potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qui nécessitent un traitement simultané d'Invirase, dans la mesure où il n'y a pas d'alternative et que le bénéfice escompté l'emporte sur les risques: un ECG devrait être fait avant l'introduction de la co-médication. Les patients présentant un intervalle QT ≥450 ms ne devraient pas débuter de co-médication (voir «Interactions»). Lorsque l'intervalle QT de base est <450 ms, un ECG devrait être fait en cours de traitement. Chez les patients qui, après initiation de la co-médication, présentent une prolongation de l'intervalle QT >480 ms ou un allongement absolu de >20 ms, le médecin devrait estimer, après une évaluation clinique minutieuse, s'il est nécessaire d'interrompre Invirase, la co-médication, voire les deux.
Maladies hépatiques
Invirase est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Il semble qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée. Cependant, on ne dispose que de données limitées dans ce cas. Une surveillance étroite de la sécurité (y compris des signes d'arythmie cardiaque) et de la réponse virologique est recommandée en raison de la forte variabilité de la disponibilité systémique d'Invirase pour ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»).
Chez des patients atteints ou présentant des antécédents d'hépatite B ou C et/ou d'alcoolisme chronique, de cirrhose hépatique et d'autres altérations hépatiques sous-jacentes, une aggravation de l'hépatopathie et le développement d'une hypertension portale ont été signalés après le début d'un traitement par Invirase. Les symptômes associés à de telles manifestations sont notamment les suivants: ictère, ascite, œdème et, dans quelques cas, varices œsophagiennes. Plusieurs de ces patients sont décédés. Une relation causale entre le traitement par Invirase et le développement d'une hypertension portale n'a pas pu être démontrée. Les patients avec troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, présentent lors de traitement antirétroviral combiné des modifications plus fréquentes des paramètres hépatiques et doivent être surveillés en conséquence.
Risque d'hémorragie chez les hémophiles
Des rapports font état d'une augmentation des hémorragies, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez des hémophiles (types A et B) ayant été traités par des antiprotéases. Certains patients ont reçu des préparations de facteur VIII à titre complémentaire. Dans plus de la moitié des cas, le traitement par les antiprotéases a été poursuivi ou repris lorsqu'il avait été interrompu. On soupçonne une relation causale, bien que le mécanisme d'action ne soit pas élucidé. Les hémophiles doivent donc être rendus attentifs à une possible augmentation des hémorragies.
Diabète sucré et hyperglycémie
La première apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie ainsi que l'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été signalées chez des patients traités par des antiprotéases. Certains patients présentaient une hyperglycémie sévère, associée dans quelques cas à une acidocétose. Plusieurs patients souffraient de diverses autres maladies, dont certaines devaient être traitées par des médicaments mis en cause dans la survenue d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
Patients avec diarrhée chronique ou syndrome de malabsorption
Chez les patients souffrant de diarrhée chronique ou de syndrome de malabsorption, les informations relatives à l'innocuité et à l'efficacité d'Invirase sont limitées. Chez de tels patients, on ignore si les concentrations de médicament se situent ou non à un niveau infrathérapeutique.
Intolérance au lactose
Chaque comprimé pelliculé à 500 mg contient 38,5 mg de lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont l'intolérance au galactose, la carence en lactase de Lapp ou le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie à transmission autosomique récessive).
Lipodystrophie
Le traitement associé par des antirétroviraux – y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase – s'accompagne chez certains patients d'une nouvelle répartition des graisses corporelles. Le traitement associé par des antirétroviraux est également lié à des anomalies du métabolisme telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie (voir «Effets indésirables»). Les connaissances sur ce mécanisme sont limitées à ce jour. Une relation a été établie entre une lipomatose viscérale et des antiprotéases ainsi qu'entre une lipoatrophie et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI). Un risque accru de lipodystrophie a été associé à des facteurs individuels (tels qu'un âge avancé) et à des facteurs médicamenteux (traitement antirétroviral de longue durée et troubles du métabolisme associés). Aussi l'examen clinique doit-il inclure la recherche de symptômes physiques évoquant une nouvelle répartition des graisses. Une attention particulière doit être accordée à la mesure du taux de lipides sériques à jeun et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être traités en fonction de l'état clinique. Le mécanisme de ces effets indésirables ainsi que leurs conséquences à long terme – risque accru de maladies cardiovasculaires, par exemple – ne sont pas encore connus.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (aussi appelé syndrome d'immuno-reconstitution ou syndrome de restauration immune)
Chez les patients ayant été traités par des antirétroviraux combinés y compris Invirase, l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été rapportée. Pendant la phase initiale du traitement associé chez les patients présentant un déficit immun grave, une réaction inflammatoire systémique à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels ou à des autoantigènes peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. Cela peut impliquer des investigations et traitements complémentaires.
L'apparition de maladies auto-immunes a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant le délai rapporté d'apparition de ces maladies est variable, ces maladies pouvant survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Interactions médicamenteuses
Invirase peut interagir avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp et influencer leur pharmacocinétique, c'est pourquoi il faut l'utiliser avec prudence. Des exemples de médicaments qui interagissent avec le saquinavir de manière connue ou potentielle sont énumérés dans les rubriques «Interactions» (tableau 3) et «Contre-indications».

Interactions

La plupart des études d'interactions menées avec le saquinavir ont été effectuées sans utiliser le ritonavir (c-à-d. «non boosté») ou avec des capsules de gélatine molle de saquinavir.
Les observations issues des études d'interactions menées sur le saquinavir non boosté ne sont peut-être pas représentatives des effets du traitement par saquinavir boosté par le ritonavir. En outre, les résultats obtenus avec le saquinavir en capsules de gélatine molle ne permettent pas de prévoir les effets d'Invirase, et réciproquement.
Le métabolisme hépatique est la principale voie d'élimination du saquinavir. Des études in vitro ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l'isoenzyme spécifique CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. En outre, le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine p (P-gp). De ce fait, des médicaments interagissant avec le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur la pharmacocinétique du saquinavir. Inversement, le saquinavir pourrait influer sur la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la P-gp.
Dans une étude clinique, le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n'a provoqué aucune augmentation de l'exposition pharmacocinétique au saquinavir lorsque celui-ci était utilisé sous forme d'Invirase boostée par le ritonavir, ce qui permet de conclure que l'ajout d'un second inhibiteur du CYP3A4 au traitement n'augmente pas davantage les concentrations plasmatiques de saquinavir. Lors de l'utilisation concomitante d'Invirase et d'inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance clinique du patient est toutefois recommandée concernant la toxicité du saquinavir.
Ritonavir peut influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments parce qu'il est un inhibiteur puissant du CYP3A4, du CYP2D6 et de la P-gp et qu'il est en outre un inducteur enzymatique de plusieurs iso-enzymes du cytochrome-P450.
En outre, des effets inducteurs sur le CYP3A4 et la glycoprotéine p peuvent apparaître lors d'utilisation à long terme de ritonavir, notamment en fonction de certains autres éléments d'un traitement associé.
Sur la base d'observations montrant un allongement dose-dépendant des intervalles QT et PR chez des volontaires sains ayant reçu Invirase (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Troubles de la conduction cardiaque» et «Propriétés/Effets, Effets sur l'électrocardiogramme»), on peut s'attendre à une potentialisation des effets sur la prolongation des intervalles QT et PR avec les catégories de médicaments suivantes: antiarythmiques de la classe IA ou de la classe III, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la PDE-5, certains antibiotiques, certains antihistaminiques et autres (voir plus loin pour les médicaments isolés). Cet effet peut entrainer un risque plus élevé d'arythmies ventriculaires, en particulier de torsades de pointe. Ainsi, dans la mesure où des options thérapeutiques alternatives existent, il faudrait éviter d'administrer ces substances actives simultanément à Invirase. Les médicaments qui non seulement interagissent au niveau pharmacocinétique avec Invirase, mais qui, de plus, agissent également sur l'allongement des intervalles QT et PR sont strictement contre-indiqués. La prescription simultanée d'Invirase et d'autres médicaments connus pour prolonger les intervalles QT et PR est déconseillée et ne devrait se faire, avec prudence, que si elle est considérée comme indispensable.
Tableau 3: Exemples d'interactions connues ou attendues

Légende: ↓ diminué(e), ↑ augmenté(e), ↔ inchangé(e), ↑↑ augmenté(e) de manière significative.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte et on ignore si Invirase peut être utilisé sans risque pendant la grossesse.
Les études chez l'animal n'ont révélé aucun effet nocif, direct ou indirect, sur le développement de l'embryon ou du fœtus, le cours de la gestation ni sur le développement périnatal et postnatal (voir «Données précliniques»). Les résultats des études de reproduction chez l'animal n'étant pas toujours transposables à l'être humain, Invirase ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
On ignore si le saquinavir passe dans le lait maternel. Etant donné que tel est le cas de nombreux produits et en raison des risques d'effets indésirables du saquinavir chez les enfants nourris au sein, l'allaitement doit être interrompu lors de traitement par Invirase. Les femmes infectées par le VIH doivent dans tous les cas être invitées à ne pas allaiter, afin d'éviter la transmission du virus à leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ignore si le saquinavir influe sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables ayant un lien éventuel avec le saquinavir boosté par le ritonavir (c.-à-d. les effets secondaires), les plus fréquemment décrits, ont été des nausées, une diarrhée, une fatigue, des vomissements, une flatulence et des douleurs abdominales.
Effets indésirables provenant d'études cliniques réalisées avec le saquinavir boosté par le ritonavir
On dispose de données provenant de deux études dans lesquelles la sécurité des capsules de gélatine molle de saquinavir (1000 mg deux fois par jour) en association avec le ritonavir à faibles doses (100 mg deux fois par jour) a été évaluée pendant au moins 48 semaines chez 311 patients. Les effets indésirables issus de ces études pivots sont rassemblés en bas, ainsi que les divergences nettes des examens de laboratoire, observées avec les capsules de gélatine molle de saquinavir en association avec le ritonavir (après 48 semaines).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de sévérité.
Liste des effets indésirables
Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: augmentation de la cholestérolémie sériques (27% dans l'étude MaxCMin1), augmentation des triglycérides sériques (35% dans l'étude MaxCMin2), augmentation des lipoprotéines de basse densité (62% dans l'étude MaxCMin1), diminution des plaquettes (11% dans l'étude MaxCMin1).
Fréquents: anémie (degrés 3 et 4), augmentation de l'amylasémie, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de globules blancs.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diabète sucré (degrés 3 et 4), anorexie, augmentation de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquents: perte de la libido, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux
Fréquents: paresthésies, neuropathie périphérique, vertiges, dysgueusie, céphalées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (21%, degrés 3 et 4 fréquents), nausées (19%, degrés 3 et 4 fréquents).
Fréquents: vomissements, ballonnement abdominal, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsie, éructations, flatulence, sécheresse des lèvres, selles non moulées.
Affections hépato-biliaires
Très fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (26% dans l'étude MaxCMin1), augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) (22% dans l'étude MaxCMin2).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: lipodystrophie acquise (degrés 3 et 4), alopécie, sécheresse de la peau, eczémas, lipoatrophie, prurit, éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
Fréquents: spasmes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, fatigue (degrés 3 et 4), augmentation du tissu adipeux, malaise.
En outre, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques réalisées avec du saquinavir non boosté et non mentionnés en haut sont les suivants:
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Fréquence inconnue: papillomes cutanés, leucémie myéloïde aiguë.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: anémie hémolytique et neutropénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: perte d'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: états confusionnels, dépression, états anxieux, tentatives de suicide.
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue: hypoesthésie, troubles de la coordination et hémorragies intracrâniennes.
Affections vasculaires
Fréquence inconnue: vasoconstriction.
Affections gastro-intestinales
Fréquence inconnue: ascite, pancréatite et occlusion intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue: ictère, hypertension portale et exacerbations d'hépatopathies chroniques avec augmentation des paramètres hépatiques de degré 4.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, dermatite médicamenteuse et réactions cutanées sévères en rapport avec une augmentation des paramètres hépatiques.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
Fréquence inconnue: faiblesse musculaire et polyarthrite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: néphrolithiase.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence inconnue: pyrexie, ulcérations des muqueuses et douleurs dans la poitrine.
Investigations
Fréquence inconnue: augmentation de la créatine phosphokinase sérique, augmentation de la glycémie et diminution de la glycémie.
Expérience post-marketing avec le saquinavir
Les effets indésirables sévères ou non, provenant des rapports post-marketing spontanés (utilisation de saquinavir comme unique inhibiteur de la protéase ou en association avec le ritonavir) qui ne sont pas déjà mentionnés dans le paragraphe «Propriétés/Effets, Efficacité clinique» et pour lesquels un lien de causalité avec le saquinavir ne peut pas être exclu, sont énumérés ci-dessous. Ces données étant issues d'un système de rapports spontanés, la fréquence des effets indésirables n'est pas connue.
·Troubles du métabolisme et de la nutrition:
·Lipodystrophie: les traitements antirétroviraux combinés ont été associés chez les patients infectés par le VIH à une redistribution des graisses du corps (lipodystrophie), telle qu’une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation des graisses intra-abdominales et viscérales, une hypertrophie de la poitrine et une accumulation cervico-dorsale des graisses (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
·Résistance à l’insuline et hyperglycémie parfois en rapport avec une acidocétose (voir «Mises en garde et précautions»).
·Hyperlactatémie.
·Affections du système nerveux: somnolence, convulsions.
·Affections vasculaires: il existe des rapports d'hémorragies accrues, telles qu'hématomes cutanés et hémarthroses spontanés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B et traités par des inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
·Affections hépatobiliaires: hépatite.

Surdosage

L'expérience d'un surdosage de saquinavir est limitée.
Tandis qu'un surdosage aigu ou chronique de saquinavir seul n'entraîne pas de complications sévères, des symptômes et signes d'un surdosage, tels que faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, chute de cheveux, sécheresse buccale, hyponatrémie, amaigrissement et chute de la pression orthostatique, ont été observés lors de l'association avec d'autres anti-protéases.
Il n'existe pas d'antidote spécifique lors d'un surdosage de saquinavir. Le traitement d'un surdosage de saquinavir doit comporter des mesures de soutien générales, tels que monitoring des signes vitaux, ECG et surveillance de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, on peut envisager d'empêcher la poursuite de l'absorption. Le saquinavir étant fortement lié aux protéines, la dialyse contribue peu à éliminer des quantités significatives de substance active.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE01
Mécanisme d'action
La protéase du VIH est une enzyme essentielle du virus qui sert au clivage spécifique des polyprotéines virales gag et gag-pol. Ces polyprotéines virales possèdent un type de site de clivage qui n'est reconnu que par le VIH et par des protéases étroitement apparentées. Le saquinavir a été développé en tant qu'agent pseudo-peptidique mimétique de la structure du site de clivage viral. Le saquinavir est un inhibiteur sélectif et réversible de la protéase du VIH qui empêche la formation de particules virales infectieuses matures.
Activité antivirale in vitro: dans les lignées cellulaires issues de lymphocytes T et les lymphocytes/monocytes humains primaires infectés de façon aiguë, le saquinavir se caractérise par une activité antivirale contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques avec des concentrations EC50 et EC90 typiques, respectivement de l'ordre de 1 à 10 nM et de 5 à 50 nM. Une activité antivirale in vitro avec des concentrations EC50 entre 0,3 et 2,5 nM a été observée contre un certain nombre d'isolats du VIH-1 du groupe M et de sous-type non B (A, AE, C, D, F, G et H) et de VIH-2. L'activité antivirale du saquinavir diminue d'un facteur moyen de 25 en présence de 50% de sérum humain et de 14 en présence d'alpha-1-glycoprotéine acide (1 mg/ml).
Dans une étude conduite avec 139 patients présentant une défaillance virologique après un traitement antérieur par des inhibiteurs de la protéase, la réponse virologique subséquente à un traitement par des capsules de gélatine molle de saquinavir/ritonavir à une posologie de 1000/100 mg deux fois par jour était dépendante d'un seuil de cinq mutations induisant une résistance aux inhibiteurs de la protéase (directives de l'IAS de 2003) au moment du début de l'étude (≤5 mutations induisant une résistance aux inhibiteurs de la protéase: 80% de réponse à la semaine 24, en comparaison à 29% de réponse chez les patients chez lesquels >5 mutations ont été constatées).
Un traitement intensif des patients par des antiprotéases après échec thérapeutique peut toutefois entraîner une large résistance croisée, via un processus dynamique complexe.
Résistance
Resistance In vitro
Sélection in vitro des mutations de résistance des VIH-1 sauvages (wild type): Il a été observé que les mutations les plus connues G48V et L90M se produisent en présence de concentrations croissantes de saquinavir lors du passage in vitro du virus VIH-1 sauvage. Les virus recombinants présentant les mutations G48V et L90M se sont caractérisés par une diminution de leur sensibilité au saquinavir avec un facteur respectif de 7,9 et de 3,3. Dans les isolats cliniques, des diminutions plus fortes de la sensibilité au saquinavir peuvent être observées en présence des mutations G48V et L90M en raison de l'existence de mutations secondaires (p.ex. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T et V82X). Les mutations in vitro de la protéase comme M36I, I54V, K57R et L63V se sont produites moins fréquemment en présence de saquinavir.
Resistance In vivo
Patients naïfs de traitement: Quatre études ont évalué les effets des traitements par le saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients naïfs de traitement antirétroviral [saquinavir/ritonavir 1600 mg/100 mg une fois par jour (n= 349); 1000 mg/100 mg deux fois par jour (n= 92)]. Les résistances ont été déterminées chez 26 patients présentant un rebond virologique avant le début du traitement. Les données concernant deux patients ont été exclues, soit parce que des mutations en relation avec l'IP étaient présentes avant le début du traitement, soit parce qu'une mutation de la protéase représentant une signature caractéristique (D30N) liée à un autre IP était survenue au cours de traitement. Les virus de deux patients (2/24) ont développé des mutations de la protéase (M36I et M46I/M, respectivement). Ces mutations ne sont pas typiquement associées à une résistance au saquinavir. Après la défaillance virologique, aucune survenue de mutations spécifiques de la protéase associées au saquinavir n'a été observée.
Patients traités antérieurement: Le génotype a été examiné avant le début du traitement et pendant le traitement chez 22 patients qui avaient été traités auparavant par un inhibiteur de la protéase et qui avaient présenté une défaillance virologique après un traitement par le saquinavir boosté par le ritonavir (études 1 et 2 au sujet de la Cmin; 1000/100 mg deux fois par jour, n= 171). Les virus de huit patients (8/22, 36%) ont développé une mutation supplémentaire de la protéase après la défaillance virologique. Les mutations individuelles et leurs incidences relatives étaient les suivantes: I84V (n= 4, 18%); F53L, A71V et G73S (n= 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A et L90M (n= 1, 4,5%).
Activité antivirale correspondant au génotype et au phénotype avant le début du traitement: Les valeurs cliniques limites génotypiques et phénotypiques qui prédisent l'efficacité clinique du saquinavir boosté par le ritonavir ont été dérivées à partir des analyses rétrospectives des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l'analyse d'une grande cohorte en milieu hospitalier.
Il a été démontré que le phénotype avant le début du traitement (décalage de la sensibilité par rapport à la valeur de référence, test «PhenoSense Assay») représente un facteur prédictif du résultat virologique. Une diminution de la réponse virologique a été observée dès le moment où ce décalage a dépassé une valeur 2,3 fois plus élevée et aucun bénéfice virologique n'a été constaté lors d'un dépassement du décalage au-delà d'une valeur 12 fois plus élevée.
Au cours d'une étude clinique de cohorte (Marcelin et al., 2007), neuf codons de la protéase (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) ont été identifiés chez 138 patients naïfs pour le saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus était en relation avec une réponse diminuée au saquinavir/ritonavir.
Afin de confirmer dans un ensemble indépendant de données la relation entre le nombre de ces mutations qui confèrent une résistance au saquinavir et la réponse virologique, cette relation a été vérifiée avec les données des patients des études cliniques RESIST 1 et 2 qui avaient été traités par le saquinavir boosté par le ritonavir. Les études RESIST 1 et 2 ont inclus une population de patients qui avaient auparavant bénéficié d'un traitement prononcé, y compris 54% avec un traitement antérieur par le saquinavir. Cette analyse a confirmé la relation entre le nombre de mutations associées au saquinavir (p= 0,0133, voir le tableau 4). En outre, la mutation G48V, établie précédemment in vitro en tant que mutation de signature caractéristique pour le saquinavir, était présente au début du traitement dans les virus de trois patients dont aucun n'a répondu au traitement.
La réponse virologique à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) repose sur l'activité des composants antirétroviraux individuels. La relation entre le nombre de mutations associées au saquinavir présentes avant le début du traitement et l'activité des composants antirétroviraux concomitants du traitement a été évaluée à l'aide de données phénotypiques concernant la sensibilité obtenues avant le début du traitement. La relation entre le nombre de mutations associées à une résistance au saquinavir avant le début du traitement et la réponse était hautement significative lorsque l'activité du traitement de fond optimisé a été conjointement prise en compte (p= 0,0011, voir le tableau 5). Les patients qui recevaient le saquinavir en association à un autre traitement antirétroviral actif et chez lesquels moins de mutations associées au saquinavir étaient présentes ont montré une réponse améliorée par rapport aux patients qui recevaient des médicaments concomitants moins actifs et chez lesquels un plus grand nombre de mutations associées au saquinavir étaient présentes.
Tableau 4. Réponse virologique au saquinavir/ritonavir stratifiée par nombre de mutations associées à une résistance au saquinavir avant le début du traitement

* Mutations selon le score des mutations associées au saquinavir (saquinavir mutation score): L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.
** Un patient est naïf de traitement par le saquinavir lorsqu'il n'a encore jamais reçu de traitement à base de saquinavir. Les patients traités auparavant par le saquinavir avaient bénéficié par le passé d'un traitement à base de saquinavir (boosté par le ritonavir ou pas). Les patients traités auparavant par le saquinavir ont donc de nouveau reçu un traitement à base de saquinavir. Il faut remarquer que les patients qui étaient sous traitement à base de saquinavir au début de l'étude (c.-à-d. ceux qui ont poursuivi un traitement à base de saquinavir inefficace) ont été exclus de l'analyse.
Tableau 5. Réponse virologique (modification du log10 de la charge virale) après 4 semaines, stratifiée selon l'activité des médicaments antirétroviraux concomitants et le nombre de mutations associées au saquinavir

Valeur p= 0,0011 (le modèle inclut le PSS et les mutations associées à une résistance au saquinavir)
PSS = score de sensibilité phénotypique (phenotypic sensitivity score) (zéro = aucun traitement de fond antirétroviral concomitant actif)
OBT = traitement de fond optimisé (optimised background treatment)
Efficacité clinique
Des modifications de la sensibilité virale à l'égard de la substance observées en culture («résistance phénotypique») ainsi que des modifications de la séquence d'acides aminés de la protéase («résistance génotypique») ont été étudiées au cours des essais cliniques. Chez les patients traités par le saquinavir et porteurs d'isolats résistants, on retrouve principalement les deux mutations primaires de la protéase virale (en position 48 et 90 de la séquence d'acides aminés). Des mutations secondaires ne sont apparues qu'à une très faible fréquence. Chez un groupe de patients des études de phase I/II traités par une association de saquinavir (capsules d'Invirase en gélatine dure) et d'inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'incidence globale de la résistance génotypique après environ un an était de 38%. La signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques survenant en relation avec un traitement par le saquinavir n'est pas encore établie.
Dans l'étude MaxCmin1, l'innocuité et l'efficacité de l'association saquinavir en capsules de gélatine molle/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) plus deux inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI/NNRTI) ont été comparées à celles de l'association indinavir/ritonavir (800/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI, chez plus de 300 patients. Dans le groupe saquinavir/ritonavir, la valeur initiale de la numération des lymphocytes CD4 était de 272 cellules/mm3 et le nombre de copies plasmatiques de l'ARN du VIH de 4,0 log10/ml. Les valeurs correspondantes étaient de 280 cellules/mm3 et de 3,9 log10 copies/ml dans le groupe indinavir/ritonavir. Après 48 semaines, l'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 a été de respectivement 85 cellules/mm3 et 73 cellules/mm3. Lors de l'analyse en intention de traiter (un changement de traitement étant considéré comme un échec thérapeutique) a indiqué que, à la semaine 48, la proportion des patients du groupe saquinavir présentant une charge virale inférieure au seuil de détection (<400 copies/ml) après 48 semaines était de 69% (n= 102), contre 53% dans le groupe indinavir (n= 84). Si l'on considérait un changement de traitement comme un échec virologique, l'association saquinavir/ritonavir a présenté une activité virologique plus élevée que l'association indinavir/ritonavir. Dans le groupe indinavir/ritonavir, un nombre plus important de patients a changé de traitement après la randomisation, par comparaison avec le groupe saquinavir/ritonavir (40% contre 27%; p= 0,01). En outre, les patients affectés au groupe indinavir/ritonavir ont présenté un risque accru d'événements indésirables limitant le traitement et d'événements indésirables de grades 3 et/ou 4 (41% dans le groupe indinavir/ritonavir contre 24% dans le groupe saquinavir/ritonavir; p= 0,002).
Dans l'étude MaxCmin2, l'innocuité et l'efficacité de l'association saquinavir en capsules de gélatine molle/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI ont été comparées à celles de l'association lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI, chez 324 patients (préalablement traités par des antiprotéases ou non). Dans le groupe saquinavir/ritonavir, la valeur initiale médiane de la numération des lymphocytes CD4 était de 241 cellules/mm3 et le nombre de copies plasmatiques de l'ARN du VIH de 4,4 log10/ml. Les valeurs correspondantes étaient de 239 cellules/mm3 et de 4,6 log10 copies/ml dans le groupe lopinavir/ritonavir. Dans le groupe lopinavir/ritonavir, aucun patient n'avait été préalablement traité par le lopinavir avant la randomisation, tandis que dans le groupe saquinavir/ritonavir 16 patients avaient préalablement reçu le saquinavir.
L'analyse du critère d'évaluation primaire de l'efficacité – incidence de l'échec virologique – a englobé tous les patients ayant pris au moins une dose des médicaments à l'étude (population en ITT); 29 échecs ont été constatés dans le groupe lopinavir/ritonavir, contre 53 dans le groupe saquinavir/ritonavir (hazard ratio: 0,5; IC à 95%: 0,3-0,8). Après 48 semaines, la proportion des patients chez lesquels le taux d'ARN du VIH était au-dessous du seuil de détection (<50 copies/ml) était de 53% (n= 161) dans le groupe saquinavir contre 60% (n= 163) dans le groupe lopinavir selon l'analyse en intention de traiter (les changements de traitement étant considérés comme des échecs thérapeutiques), et de 74% (n= 114) dans le groupe saquinavir contre 70% (n= 141) dans le groupe lopinavir selon l'analyse sous traitement (p= n.c. pour les deux comparaisons). Si l'on considérait un changement de traitement comme un échec virologique, l'association saquinavir/ritonavir a présenté une activité virologique comparable à celle de l'association lopinavir/ritonavir. Sur 48 semaines, une réponse immunologique similaire a été observée dans les deux groupes, avec des augmentations médianes de la numération des lymphocytes CD4 de 106 cellules/mm3 dans le groupe lopinavir/ritonavir et de 110 cellules/mm3 dans le groupe saquinavir/ritonavir. Le nombre d'arrêts prématurés du traitement a été plus important dans le groupe saquinavir/ritonavir (30%) que dans le groupe lopinavir/ritonavir (14%) (p= 0,001). Les principaux motifs de l'arrêt prématuré ont été des événements indésirables non fatals et des raisons personnelles des patients. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes sur le plan de l'incidence des événements indésirables de grades 3 et/ou 4. Six patients du groupe saquinavir/ritonavir sont décédés pendant l'étude, mais aucun décès n'a été constaté dans le groupe lopinavir/ritonavir. Une relation entre le traitement par l'association saquinavir/ritonavir a pu être exclue chez cinq patients (deux accidents, trois affections malignes préexistantes). Seul un cas a pu être mis en relation avec le traitement HAART (arrêt cardiaque suite à une lactacidose sévère).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet de l'association Invirase/ritonavir administrée deux fois par jour aux posologies de 1000/100 mg (dose thérapeutique) et de 1500/100 mg (dose supra-thérapeutique) sur l'intervalle QT a été examiné le jour 3 sur une période de 20 heures au cours d'une étude en double aveugle à quatre bras contrôlée vs. placebo et vs. contrôle actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) avec protocole de cross-over et conduite sur des volontaires sains de sexe masculin et féminin âgés de 18 à 55 ans (n= 59). Le moment du 3e jour a été sélectionné sur la base du fait qu'au cours d'une étude pharmacocinétique précédente de 14 jours à posologies multiples, l'exposition pharmacocinétique s'est révélée être maximale au moment de ce jour. Au cours de cette nouvelle étude, ces posologies d'Invirase/de ritonavir ont conduit le 3e jour à une Cmax moyenne proche du triple, respectivement du quadruple de la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre chez les patients atteints par le VIH sous Invirase/ritonavir à une posologie de 1000/100 mg deux fois par jour. Le jour 3, dans le cas des deux groupes traités par Invirase boosté par le ritonavir, l'intervalle de confiance unilatéral supérieur à 95% pour la différence moyenne maximale de l'intervalle corrigé QTcS (QT corrigé pour la fréquence cardiaque de façon spécifique à l'étude par rapport au niveau de base avant l'administration de la dose) s'est élevé à plus de 10 ms entre les bras de traitement avec le médicament actif et ceux avec le placebo (voir le tableau 6). La posologie supra-thérapeutique d'Invirase/ritonavir semble par ailleurs exercer un effet plus fort sur l'intervalle QT que la posologie thérapeutique d'Invirase/ritonavir. La majorité des volontaires (89% et 80% sous posologies respectivement thérapeutiques et supra-thérapeutiques) ont présenté un QTcS inférieur à 450 ms, et un intervalle QTc supérieur à 500 ms n'a été mis en évidence chez aucun d'entre eux (voir «Mises en garde et précautions, Troubles de la conduction cardiaque»).
Tableau 6. Intervalle ddQTcS† (ms) moyen maximal le jour 3 sous posologie thérapeutique d'Invirase/ritonavir, sous posologie supra-thérapeutique d'Invirase/ritonavir et sous contrôle actif avec la moxifloxacine chez les volontaires sains

† Différence dérivée («derived») de l'intervalle QTcS corrigé par rapport à la valeur de base avant l'administration de la dose entre les bras de traitement avec le médicament actif et le placebo
^ À une posologie de 400 mg, administrée uniquement le jour 3
Remarque: Le QTcS a été défini dans cette étude comme égal à QT/RR0,319 chez les hommes et à QT/RR0,337 chez les femmes, ce qui est comparable à la correction selon Fridericia (QTcF = QT/RR0,333).
Au cours de cette étude, une prolongation de l'intervalle PR à plus de 200 ms a également été observée le jour 3 chez 40% des volontaires sous Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour et chez 47% sous 1500/100 mg deux fois par jour. Une prolongation de l'intervalle PR à plus de 200 ms s'est produite chez trois (3)% des volontaires du bras de traitement avec le médicament de contrôle actif moxifloxacine et chez 5% des sujets du bras placebo. Les modifications moyennes maximales de l'intervalle PR par rapport aux valeurs de base avant l'administration de la dose étaient de 25 et de 34 ms au sein des deux groupes de traitement sous Invirase boosté par le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour et 1500/100 mg deux fois par jour, respectivement) (voir «Mises en garde et précautions, Troubles de la conduction cardiaque»).
Au cours de cette étude, les syncopes et les pré-syncopes ont été observées plus fréquemment que ce qui était attendu. Après avoir exclu les événements clairement relatifs à une situation particulière (p.ex. pendant la mise en place d'une voie veineuse ou au cours d'une prise de sang), le nombre d'événements avec perte de connaissance documentée ou suspectée s'est élevé au total à quatre, chez quatre volontaires différents. Sur ces quatre événements, trois se sont produits sous traitement par SQV/rtv 1500/100 mg deux fois par jour (incidence de 5%) et un sous traitement par SQV/rtv 1000/100 mg deux fois par jour (incidence de 2%).
Au cours de l'étude il n'y a eu ni torsades de pointe, ni prolongation de l'intervalle QT >500 ms. Chez plusieurs volontaires, un lien de cause à effet entre une syncope ou une présyncope et une prolongation de l'intervalle PR n'a pas pu être exclu. La signification clinique de ces observations au cours de l'étude sur des volontaires sains n'est pas claire en ce qui concerne l'utilisation d'Invirase boosté par ritonavir chez des patients infectés par le VIH. Néanmoins, il faudrait éviter de dépasser une dose d'Invirase/ritonavir de 1000/100 mg deux fois par jour.
Les effets sur l'intervalle QTc, la PC et la charge virale d'une instauration du traitement à la dose de 500/100 mg d'Invirase/ritonavir deux fois par jour en association avec 2 NRTI pendant les 7 premiers jours du traitement, suivie par une dose de 1000/100 mg d'Invirase/ritonavir deux fois par jour en association avec 2 NRTI pendant les 7 jours suivants ont été évalués dans une étude observationnelle ouverte de 2 semaines, menée chez 23 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et ayant débuté un traitement par Invirase/ritonavir. Les mesures de l'ECG et de la pharmacocinétique (PC) ont été réalisées aux jours 3, 4, 7, 10 et 14 du traitement modifié par Invirase/ritonavir. La principale variable étudiée a été la variation maximale par rapport à la valeur initiale avant traitement du QTcF-Dense (ΔQTcFdense). D'après les résultats d'une comparaison entre des études composées de différentes populations, le traitement modifié par Invirase/ritonavir a réduit la valeur du ΔQTcFdense maximal moyen au cours de la première semaine de traitement comparée à la même valeur au 3e jour chez des volontaires sains ayant reçu la dose standard d'Invirase/ritonavir dans l'étude TQT (tableau 7). Seuls 2 des 21 (9%) patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont présenté une variation maximale de l'intervalle QTcFdense ≥30 ms par rapport à la valeur initiale avant traitement, calculée sur tous les jours de l'étude après l'administration du traitement modifié par Invirase/ritonavir; la variation moyenne maximale de l'intervalle QTcFdense par rapport à la valeur initiale avant traitement, calculée sur tous les jours de l'étude, a été <10 ms. Ces résultats issus d'une comparaison entre des études composées de différentes populations indiquent que le risque d'allongement de l'intervalle QTc est réduit avec le schéma thérapeutique modifié par Invirase/ritonavir (tableau 7). Dans cette étude, la proportion de patients présentant un allongement de l'espace PR >200 ms a été comprise entre 3/22 (14%) (3e jour) et 8/21 (38%) (14e jour).
Après le traitement modifié par Invirase/ritonavir, la concentration de SQV a atteint sa valeur maximale au 3e jour de la première semaine et a diminué à la valeur minimale jusqu'au 7e jour avec des effets induits par le RTV, les paramètres PC du SQV s'étant approchés au 14e jour (après des doses complètes d'Invirase/ritonavir dans la deuxième semaine) du niveau de la moyenne historique correspondant aux valeurs à l'état d'équilibre du SQV chez les patients infectés par le VH (tableau 10). Chez les patients infectés par le VIH-1, la Cmax moyenne d'Invirase au cours du traitement modifié par Invirase/ritonavir a été, tous les jours de l'étude, environ de 53-83% inférieure à la Cmax moyenne atteinte chez les volontaires sains dans l'étude TQT au 3e jour. Une diminution continue de l'ARN du VIH a été observée chez tous les patients naïfs de traitement, ayant reçu le traitement modifié par Invirase/ritonavir au cours de la période de traitement de 2 semaines, ce qui suggère l'existence d'une suppression du virus HIV pendant les études. L'efficacité à long terme n'a pas été évaluée avec ce traitement modifié.
Tableau 7: Aperçu des paramètres de l'électrocardiogramme après administration de la posologie modifiée d'Invirase/ritonavir chez des patients naïfs de traitement, infectés par le VIH-1 et ayant débuté le traitement par Invirase/ritonavir

* Données historiques de l'étude approfondie de l'intervalle QT, réalisée chez des volontaires sains (voir paragraphe «Effets sur l'électrocardiogramme»).

Pharmacocinétique

Absorption
Chez 22 patients infectés par le VIH et traités dans le cadre d'une étude en crossover deux fois par jour par Invirase/ritonavir 1000/100 mg et ayant reçu à jeun ou après un repas riche en graisses et en calories (46 g de lipides, 1091 Kcal) trois doses successives, l'AUC0-12 du saquinavir a été respectivement de 10320 ng × h/ml et de 34926 ng × h/ml. Hormis un patient, tous les patients ont obtenu à jeun une Ctrough supérieure à la valeur thérapeutique seuil. Néanmoins, Invirase/ritonavir devrait être administré dans les 2 heures suivant un repas.
Après administration, pendant un repas, d'une dose unique de 600 mg à des volontaires en bonne santé, la biodisponibilité absolue (moyenne) a été de 4% (coefficient de variation: 73%; fourchette: 1-9%). La faible biodisponibilité est attribuée à la fois à une absorption incomplète (30% environ) et à un important effet de premier passage. A noter que le pH gastrique joue un rôle de second plan dans la forte augmentation de la biodisponibilité lors de la prise concomitante de nourriture.
Chez des patients infectés par le VIH ayant reçu pour instruction de prendre 600 mg d'Invirase (saquinavir) trois fois par jour après un repas ou une riche collation, l'AUC et la concentration plasmatique maximale (Cmax) étaient deux fois plus élevées que chez des sujets sains (voir le tableau 8).
Tableau 8: AUC moyenne (coefficient de variation en %) et Cmax de patients et de sujets sains

Le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), transporteur de nombreux médicaments codé par le gène MDR1, ce qui pourrait influer, d'une part, sur la faible biodisponibilité orale du saquinavir et, d'autre part, sur sa concentration intracellulaire.
Chez des patients infectés par le VIH, l'administration d'Invirase ou de saquinavir en capsules de gélatine molle en association avec le ritonavir aux posologies de respectivement 1000 et 100 mg ou 400/400 mg deux fois par jour a entraîné en l'espace de 24 heures une exposition systémique au saquinavir qui s'est avérée semblable à ou plus importante que celle enregistrée avec 1200 mg de saquinavir administré trois fois par jour sous forme de capsules de gélatine molle (voir tableau 9).
Tableau 9: AUC et Cmax (valeurs moyennes; coefficient de variation en % et intervalle de confiance à 95%) de patients ayant reçu des doses réitérées d'Invirase boosté par le ritonavir ou sans ritonavir

τ = intervalle posologique, soit 8 heures pour 3 administrations quotidiennes et 12 heures pour 2 administrations quotidiennes
Cmin = concentration plasmatique à la fin de l'intervalle posologique
* Résultats exprimés en valeurs moyennes (intervalle de confiance à 95%)
Chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et ayant débuté un traitement par Invirase/ritonavir par une dose modifiée de 500 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis ayant augmenté la dose à 1000 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour durant les 7 jours suivants, les concentrations systémiques d'Invirase calculées sur tous les jours de l'étude ont généralement atteint ou dépassé le niveau des valeurs historiques à l'état d'équilibre avec la dose standard de 1000 mg/100 mg d'Invirase/ritonavir deux fois par jour (voir tableaux 9 et 10).
Tableau 10: Paramètres moyens de PC (CV%) après administration de la dose modifiée d'Invirase/ritonavir chez des patients naïfs de traitement, infectés par le VIH-1 et ayant débuté un traitement par Invirase/ritonavir

La bioéquivalence des comprimés pelliculés d'Invirase à 500 mg et des capsules d'Invirase à 200 mg a été démontrée chez 94 volontaires sains (87 hommes et 7 femmes) ayant reçu 1000 mg d'Invirase sous forme soit de comprimés pelliculés (2× 500 mg), soit de capsules (5× 200 mg) après un repas en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Pour les comprimés pelliculés d'Invirase, les rapports moyens d'exposition ont été estimés, par comparaison avec les capsules en gélatine dure d'Invirase, à 1,10 pour l'AUC0-∞ et à 1,19 pour la Cmax, avec des intervalles de confiance à 90% de respectivement 1,04-1,16 et 1,14-1,25. Chez les 7 femmes, la biodisponibilité s'est avérée significativement plus élevée que chez les 87 hommes (AUC +56%, Cmax +26%). Le poids corporel plus faible ou l'âge des femmes n'a pas permis d'expliquer cet effet significativement dépendant du sexe.
Distribution
Le saquinavir diffuse largement dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre, après administration intraveineuse d'une dose unique de 12 mg de saquinavir, a été de 700 litres. Le saquinavir témoigne d'une forte liaison aux protéines (98%), indépendante d'une concentration comprise entre 15 et 700 ng/ml.
Chez deux patients ayant reçu Invirase à raison de 600 mg trois fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient faibles comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.
Métabolisme
Le saquinavir est essentiellement métabolisé par voie hépatique. Plus de 96% d'une dose intraveineuse radiomarquée apparaissent dans les selles au cours des 48 heures suivant l'administration. Quatre jours après l'administration d'une dose orale radiomarquée, 88% de cette dose apparaissent dans les selles et 1% dans l'urine. Des études in vitro ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l'isoenzyme spécifique CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. L'excrétion rénale constitue une voie d'élimination très minime du saquinavir (<4%). Le métabolisme du saquinavir a été étudié dans la bile, le plasma et des microsomes de rats, ainsi que dans des microsomes d'autres espèces, y compris l'homme. Le saquinavir est rapidement dégradé en une série de composés monohydroxylés et dihydroxylés inactifs.
Elimination
La clairance systémique est très rapide, soit 80 l/h, ce qui est proche du débit sanguin hépatique. La clairance systémique s'est avérée constante après perfusion intraveineuse de doses de 6 mg, 36 mg et 72 mg pendant 3 heures. La demi-vie du médicament a été de 7 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants rénaux
Aucune donnée n'est encore disponible. Seul 1% du saquinavir est excrété dans l'urine. Aussi la cinétique d'élimination ne devrait-elle être que très faiblement modifiée chez l'insuffisant rénal.
Patients insuffisants hépatiques
Les répercussions de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) ont été évaluées chez 7 patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh grade B 7 à 9). L'étude comportait un groupe contrôle constitué de 7 patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale, dont les caractéristiques d'âge, de sexe, de poids et de consommation de tabac étaient comparables à celles du groupe de patients insuffisants hépatiques. Les valeurs moyennes (coefficients de variation exprimés en pourcent entre parenthèses) de l'AUC0-12 et de Cmax pour le saquinavir étaient de 24,3 (102%) µg·h/ml et de 3,6 (83%) µg/ml chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée. Dans le groupe contrôle, les valeurs correspondantes étaient de 28,5 (71%) µg·h/ml et 4,3 (68%) µg/ml. La moyenne géométrique (rapport entre les paramètres pharmacocinétiques des patients ayant une insuffisance hépatique et ceux des patients ayant une fonction hépatique normale) (intervalle de confiance de 90%) était de 0,7 (0,3 à 1,6), pour l'AUC0-12 comme pour la Cmax, ce qui reflète une réduction d'environ 30% de l'exposition pharmacocinétique chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Ces résultats se basent sur les concentrations totales (liées aux protéines et libres). Les concentrations libres à l'état d'équilibre n'ont pas été étudiées. En se basant sur des données limitées, il semble qu'aucune adaptation posologique ne soit opportune chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Une surveillance étroite de la sécurité (y compris des signes d'arythmie cardiaque) et de la réponse virologique est recommandée en raison de la variabilité accrue de la disponibilité systémique du saquinavir pour ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions, Maladies hépatiques»).
Effet spécifique du sexe des patients
La pharmacocinétique des capsules d'Invirase à 200 mg n'a pas différé en fonction du sexe chez 71 volontaires sains ayant reçu une dose unique de 600 mg.
Une différence en fonction du sexe a été observée lors de l'étude de bioéquivalence ayant comparé les comprimés pelliculés d'Invirase à 500 mg aux capsules à 200 mg, en association au ritonavir: l'exposition au saquinavir a en effet été plus importante chez les femmes que chez les hommes (AUC de 56%, Cmax de 26%). Aucun indice n'a suggéré que l'âge et le poids corporel aient pu expliquer cette différence. Les comprimés pelliculés d'Invirase à 500 mg n'ont pas fait l'objet d'études thérapeutiques.

Données précliniques

Toxicité aiguë et toxicité chronique
Dans le cadre d'études sur la toxicité aiguë ou chronique, après administration orale à des souris, des rats, des chiens et des marmousets, le saquinavir a été bien toléré à des posologies ayant entraîné des concentrations plasmatiques maximales (valeurs AUC) respectivement 1,5, 1,0, 4 à 9 et 3 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la posologie recommandée.
Mutagenicité
Les études avec ou sans activation métabolique (dans la mesure du nécessaire) ont montré que le saquinavir n'exerçait aucune activité mutagène ou génotoxique.
Cancérogénicité
L'administration de mésylate de saquinavir à des rats (dose maximale de 1000 mg/kg/jour) et à des souris (dose maximale de 2500 mg/kg/jour) pendant 96 à 104 semaines n'a révélé aucun indice d'activité cancérogène. Pour les espèces en question, les concentrations plasmatiques (valeurs AUC) ont atteint 37% et 85% des valeurs obtenues chez l'homme à la dose clinique recommandée de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour plus 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Toxicité sur la reproduction (voir «Grossesse/Allaitement»)
Il n'a été constaté aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction chez des rats présentant des concentrations plasmatiques (valeurs AUC) correspondant à environ 33% des valeurs obtenues chez l'homme à la posologie clinique recommandée de 1000 mg d'Invirase deux par jour boosté par 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Des études de reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont fourni aucun indice d'effet embryotoxique ou tératogène du saquinavir. Chez le rat et le lapin, les concentrations plasmatiques (valeurs AUC) correspondaient respectivement à environ 38% et environ 27% de celles obtenues chez l'homme à la posologie recommandée. Des études portant sur la distribution ont été menées chez ces deux espèces; elles ont montré que le saquinavir ne franchit la barrière placentaire que dans une faible proportion (moins de 5% des concentrations plasmatiques maternelles).
Des études chez le rat ont montré que l'administration de saquinavir de la période de gestation à la phase de lactation n'a eu aucune influence sur la survie, la croissance et le développement de la progéniture, et ce jusqu'à l'arrêt de l'administration. Les concentrations plasmatiques (valeurs AUC) obtenues correspondaient à environ 38% de celles obtenues chez l'homme à la posologie recommandée.
Tératogénicité
Aucun effet embryotoxique/tératogène n'a été observé chez des rats ou des lapins présentant des concentrations plasmatiques (valeurs de l'AUC) s'élevant à environ 32% de celles obtenues chez l'homme à la posologie recommandée de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour boosté par 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57318 (Swissmedic).

Présentation

Invirase Comprimés pelliculés à 500 mg: 120 comprimés pelliculés [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Janvier 2018.