Mises en garde et précautions

Points à observer au début du traitement par Invirase
Invirase ne doit être administré qu'en association avec le ritonavir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Veuillez consulter les informations professionnelles complètes sur ritonavir concernant les précautions supplémentaires. Invirase n'est pas recommandé en utilisation conjointe avec un autre amplificateur pharmacocinétique (p.ex. cobicistate), car les recommandations posologiques n'ont pas été déterminées.
Les patients doivent être informés qu'Invirase n'est pas un traitement curatif de l'infection à VIH et qu'ils pourront donc continuer à contracter des maladies liées à cette affection, notamment des infections opportunistes, typiquement associées à une infection évoluée à VIH. Les patients doivent également savoir qu'ils peuvent présenter les effets indésirables d'autres médicaments administrés en association.
Troubles de la conduction cardiaque et de la repolarisation
Une prolongation dose-dépendante des intervalles QT et PR a été observée chez les volontaires en bonne santé après l'administration d'Invirase. Invirase est contre-indiqué chez les patients avec un allongement de l'intervalle QT, congénital ou acquis et documenté ainsi que chez les patients avec un déséquilibre électrolytique, en particulier une hypokaliémie non corrigée. Une anamnèse positive pour des décès subits dans le jeune âge peut suggérer un allongement congénital de l'intervalle QT. Invirase est contre-indiqué lors de la prise de certains médicaments qui, non seulement présentent une interaction pharmacocinétique mais prolongent encore les intervalles QT et PR (voir «Contre-indications» et «Indications»). Il est déconseillé de prescrire Invirase à des patients traités simultanément par d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT. Une grande prudence est de rigueur si une administration simultanée est requise et un ECG doit être fait si des signes d'arythmies cardiaques apparaissent. Invirase doit être donné avec prudence à des patients qui présentent une cardiopathie structurelle, des troubles de la conduction préexistants, une cardiopathie ischémique ou une cardiomyopathie, car chez eux, le risque de développer des troubles de la conduction cardiaque est plus grand.
Le traitement par Invirase doit être interrompu si des arythmies significatives ou une prolongation des intervalles QT ou PR surviennent. Les femmes et les patients âgés peuvent être par nature plus sensibles à l'effet médicamenteux sur l'intervalle QT. L'allongement des intervalles QT et PR peut augmenter avec des concentrations croissantes de saquinavir. Pour cette raison, la dose recommandée d'Invirase ne doit pas être dépassée. Invirase 2000 mg, avec une fois par jour 100 mg de ritonavir, n'a pas été étudié en ce qui concerne l'effet sur la prolongation de l'intervalle QT et n'est donc pas recommandé.
Patients débutant un traitement par Invirase: Un ECG devrait être fait avant d'initier le traitement. Les patients présentant un intervalle QT ≥450 ms ne devraient pas débuter un traitement par Invirase. Chez les patients présentant un intervalle QT <450 ms, un ECG est recommandé pendant le traitement.
Chez les patients naïfs de traitement débutant un traitement par 500 mg d'Invirase et 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours du traitement, puis poursuivant par 1000 mg d'Invirase et 100 mg de ritonavir deux fois par jour et présentant initialement un intervalle QT <450 ms, on conseille de faire un ECG après environ 10 jours de traitement.
Chez les patients présentant un intervalle QT >480 ms ou un allongement >20 ms par rapport à l'examen préliminaire, le traitement par Invirase doit être interrompu.
Patients stables après la prise d'Invirase et qui nécessitent un traitement concomitant avec un médicament prolongeant l'intervalle QT ou
Patients prenant des médicaments ayant un potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qui nécessitent un traitement simultané d'Invirase, dans la mesure où il n'y a pas d'alternative et que le bénéfice escompté l'emporte sur les risques: un ECG devrait être fait avant l'introduction de la co-médication. Les patients présentant un intervalle QT ≥450 ms ne devraient pas débuter de co-médication (voir «Interactions»). Lorsque l'intervalle QT de base est <450 ms, un ECG devrait être fait en cours de traitement. Chez les patients qui, après initiation de la co-médication, présentent une prolongation de l'intervalle QT >480 ms ou un allongement absolu de >20 ms, le médecin devrait estimer, après une évaluation clinique minutieuse, s'il est nécessaire d'interrompre Invirase, la co-médication, voire les deux.
Maladies hépatiques
Invirase est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Il semble qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée. Cependant, on ne dispose que de données limitées dans ce cas. Une surveillance étroite de la sécurité (y compris des signes d'arythmie cardiaque) et de la réponse virologique est recommandée en raison de la forte variabilité de la disponibilité systémique d'Invirase pour ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»).
Chez des patients atteints ou présentant des antécédents d'hépatite B ou C et/ou d'alcoolisme chronique, de cirrhose hépatique et d'autres altérations hépatiques sous-jacentes, une aggravation de l'hépatopathie et le développement d'une hypertension portale ont été signalés après le début d'un traitement par Invirase. Les symptômes associés à de telles manifestations sont notamment les suivants: ictère, ascite, œdème et, dans quelques cas, varices œsophagiennes. Plusieurs de ces patients sont décédés. Une relation causale entre le traitement par Invirase et le développement d'une hypertension portale n'a pas pu être démontrée. Les patients avec troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, présentent lors de traitement antirétroviral combiné des modifications plus fréquentes des paramètres hépatiques et doivent être surveillés en conséquence.
Risque d'hémorragie chez les hémophiles
Des rapports font état d'une augmentation des hémorragies, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez des hémophiles (types A et B) ayant été traités par des antiprotéases. Certains patients ont reçu des préparations de facteur VIII à titre complémentaire. Dans plus de la moitié des cas, le traitement par les antiprotéases a été poursuivi ou repris lorsqu'il avait été interrompu. On soupçonne une relation causale, bien que le mécanisme d'action ne soit pas élucidé. Les hémophiles doivent donc être rendus attentifs à une possible augmentation des hémorragies.
Diabète sucré et hyperglycémie
La première apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie ainsi que l'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été signalées chez des patients traités par des antiprotéases. Certains patients présentaient une hyperglycémie sévère, associée dans quelques cas à une acidocétose. Plusieurs patients souffraient de diverses autres maladies, dont certaines devaient être traitées par des médicaments mis en cause dans la survenue d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
Patients avec diarrhée chronique ou syndrome de malabsorption
Chez les patients souffrant de diarrhée chronique ou de syndrome de malabsorption, les informations relatives à l'innocuité et à l'efficacité d'Invirase sont limitées. Chez de tels patients, on ignore si les concentrations de médicament se situent ou non à un niveau infrathérapeutique.
Intolérance au lactose
Chaque comprimé pelliculé à 500 mg contient 38,5 mg de lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont l'intolérance au galactose, la carence en lactase de Lapp ou le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie à transmission autosomique récessive).
Lipodystrophie
Le traitement associé par des antirétroviraux – y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase – s'accompagne chez certains patients d'une nouvelle répartition des graisses corporelles. Le traitement associé par des antirétroviraux est également lié à des anomalies du métabolisme telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie (voir «Effets indésirables»). Les connaissances sur ce mécanisme sont limitées à ce jour. Une relation a été établie entre une lipomatose viscérale et des antiprotéases ainsi qu'entre une lipoatrophie et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI). Un risque accru de lipodystrophie a été associé à des facteurs individuels (tels qu'un âge avancé) et à des facteurs médicamenteux (traitement antirétroviral de longue durée et troubles du métabolisme associés). Aussi l'examen clinique doit-il inclure la recherche de symptômes physiques évoquant une nouvelle répartition des graisses. Une attention particulière doit être accordée à la mesure du taux de lipides sériques à jeun et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être traités en fonction de l'état clinique. Le mécanisme de ces effets indésirables ainsi que leurs conséquences à long terme – risque accru de maladies cardiovasculaires, par exemple – ne sont pas encore connus.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (aussi appelé syndrome d'immuno-reconstitution ou syndrome de restauration immune)
Chez les patients ayant été traités par des antirétroviraux combinés y compris Invirase, l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été rapportée. Pendant la phase initiale du traitement associé chez les patients présentant un déficit immun grave, une réaction inflammatoire systémique à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels ou à des autoantigènes peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. Cela peut impliquer des investigations et traitements complémentaires.
L'apparition de maladies auto-immunes a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant le délai rapporté d'apparition de ces maladies est variable, ces maladies pouvant survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Interactions médicamenteuses
Invirase peut interagir avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp et influencer leur pharmacocinétique, c'est pourquoi il faut l'utiliser avec prudence. Des exemples de médicaments qui interagissent avec le saquinavir de manière connue ou potentielle sont énumérés dans les rubriques «Interactions» (tableau 3) et «Contre-indications».