Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE09
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1 qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.
Activité antivirale in vitro
Le tipranavir inhibe la réplication de souches de laboratoire de VIH-1 et d'isolats cliniques dans des modèles d'infection de lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) et à 90% (CE90) comprises respectivement entre 0,03 - 0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07 - 0,18 µM (42 à 108 ng/ml). Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d'isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir (avec des CE50 comprises entre 0,164-1 μM et 0,233-0,522 μM, respectivement).
Les études de liaison aux protéines ont montré une réduction de l'activité antivirale du tipranavir d'un facteur de 3,75 en moyenne en présence de sérum humain. Lors d'associations in vitro à d'autres substances antirétrovirales, le tipranavir a montré des effets additifs à antagonistes avec des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et généralement un effet additif avec les INNTI (délavirdine, éfavirenz et névirapine) et les INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine). Aptivus a eu un effet synergique avec l'inhibiteur de fusion VIH enfuvirtide. L'association in vitro de tipranavir et d'adéfovir ou de ribavirine, utilisée pour le traitement de l'hépatite virale, n'a pas présenté d'antagonisme.
Résistance
L'apparition de résistances in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. Dans une étude in vitro de résistance particulière, un isolat de VIH-1 dont la résistance au tipranavir s'était accrue de 87 fois a été sélectionné au bout de 9 mois. Il présentait 10 mutations au niveau de la protéase: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V ainsi qu'une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Les résultats des modifications liées à la mutagenèse dirigée ont montré qu'il faut au moins 6 mutations sur le gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) pour provoquer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur supérieur à 10. Le génotype présentant la totalité des 10 mutations a provoqué une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 69. Dans des conditions in vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants montrant une sensibilité au tipranavir diminuée d'un facteur ≥3 ont un taux de réplication inférieur à 1% par rapport à celui enregistré dans les mêmes conditions avec le VIH-1 de type sauvage. Des virus résistants au tipranavir, qui ont émergé in vitro de types sauvages du VIH-1, ont présenté une sensibilité réduite aux inhibiteurs de la protéase suivants: amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir et ritonavir, mais sont toutefois restés sensibles au saquinavir.
Une série d'analyses de régression multiple par étape portant sur les génotypes déterminés initialement et sous traitement, à partir de toutes les études cliniques, a montré que 16 acides aminés étaient associés à la réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse virologique au bout de 24 semaines: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques présentant une réduction d'un facteur supérieur à 10 de la sensibilité au tipranavir, contenaient plus de huit mutations associées au tipranavir. Lors des essais cliniques de phase II et de phase III, les génotypes isolés au cours du traitement chez 276 patients ont montré que les principales mutations émergentes sous Aptivus concernaient L33F/I/V, V82T/L et I84V. L'association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour obtenir une sensibilité réduite. Les mutations en position 82 apparaissent selon deux mécanismes: l'un par la mutation 82A préexistante qui sélectionne la mutation 82T, et l'autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Dans une étude menée auprès de 373 patients non traités préalablement, on a analysé le développement d'une résistance de la protéase chez 17 patients, qui ont présenté un rebond virologique après un schéma thérapeutique incluant Aptivus/ritonavir. Chez ces patients dont le virus ne présentait aucune mutation préalable aux inhibiteurs de la protéase en début d'étude, aucun virus n'a développé de résistance aux inhibiteurs de la protéase.
Chez les 28 enfants et adolescents de l'étude clinique 1182.14 qui ont présenté un échec virologique ou une non-réponse, les substitutions codons-acides aminés étaient comparables à celles observées chez l'adulte. Comme chez l'adulte, la sensibilité réduite au tipranavir chez les enfants et les adolescents était associée à la survenue de mutations.
Résistance croisée
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1 qui, après traitement, ont fait preuve d'une sensibilité diminuée aux inhibiteurs de la protéase actuellement disponibles: amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir et saquinavir. Une résistance au tipranavir d'un facteur supérieur à 10 est rare (moins de 2,5% des isolats testés) pour les virus provenant de patients plusieurs fois prétraités ayant déjà reçu plusieurs inhibiteurs de la protéase peptidiques.
Évaluation de l'ECG
Allongement de l'intervalle QT: à des doses thérapeutiques, Aptivus/ritonavir n'a ni prolongé l'intervalle QTc ni induit d'allongement de l'intervalle QT. À des doses thérapeutiques, Aptivus/ritonavir n'a pas entraîné d'effets cliniquement pertinents sur l'ECG. Par conséquent, le tipranavir à des doses thérapeutiques associé au ritonavir à faible dose n'a que faiblement augmenté l'intervalle QTc (3,2 msec, limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%: 5,6 msec), de 8,3 msec, (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % = 10,9 msec) à des doses plus élevées (750 mg/200 mg).
Description des études cliniques
Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques en cours (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d'ARN du VIH et le taux de cellules CD4. Aucun résultat d'études contrôlées évaluant l'effet d'Aptivus sur la progression de la maladie causée par le VIH n'est disponible à ce jour.
Patients adultes prétraités
RESIST-1 et RESIST-2 sont des études en cours, randomisées, ouvertes, multicentriques, conduites chez des patients séropositifs déjà traités par trithérapie antirétrovirale. Ces études évaluent le traitement par Aptivus associé au ritonavir à faible dose (500 mg/200 mg, deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) défini individuellement pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents. Le traitement comparateur comporte un inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir (IPC/r, également défini individuellement) en association au TBO. L'inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir sélectionné était le saquinavir, l'amprénavir, l'indinavir ou le lopinavir.
Tous les patients avaient déjà reçu au moins deux traitements antirétroviraux contenant des inhibiteurs de la protéase et étaient en échec d'un traitement par inhibiteur de la protéase à l'inclusion dans l'étude.
À l'inclusion, ils devaient présenter au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, mais pas plus de deux mutations sur les codons 33, 82, 84 ou 90.
Après la 8e semaine, les patients du bras comparateur présentant les critères définis par le protocole d'une absence de réponse virologique initiale avaient la possibilité d'arrêter le traitement et de passer à Aptivus/ritonavir dans une étude par rotation séparée.
L'analyse primaire des études RESIST regroupées a tenu compte de 1483 patients (Aptivus/ritonavir n=746, IPC/ritonavir n=737). Les groupes de patients avaient une moyenne d'âge de 43 ans (17-80) ou de 42 ans (21-72) respectivement pour Aptivus/ritonavir et IPC/ritonavir. 84% sur Aptivus/ritonavir, resp. 88% sur IPC/ritonavir étaient des hommes, 77%, resp. 74% étaient blancs, 12,6%, resp. 13,3% noirs et 0,7%, resp. 1,2% asiatiques. Dans les bras Aptivus/ritonavir et IPC/ritonavir, les taux médians de CD4 à l'inclusion étaient respectivement de 158 cellules/mm3 et de 166 cellules/mm3 (interquartile ranges [IQRs]: 66-285 ou 53-280 cellules/mm3); les taux plasmatiques médians d'ARN du VIH-1 à l'inclusion étaient de 4,79 log10 copies/ml et de 4,80 log10 copies/ml, respectivement (IQRs: 4,32-5,24 ou 4,25-5,27 log10 copies/ml). La réponse au traitement et les résultats du traitement randomisé à la semaine 48 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Résultats du traitement randomisé de 48 semaines (résultats compilés des études RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients prétraités)

* Critère composite défini comme patients présentant une baisse confirmée de 1 log10 de la valeur initiale et sans signe d'échec thérapeutique.
** Patients qui ne sont plus venus pour le suivi, ayant enfreint le protocole, retiré leur consentement ou autres raisons.
*** Comparateur inhibiteur de la protéase: LPV/r 400 mg/100 mg deux fois par jour, IDV/r 800 mg/100 mg deux fois par jour, SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois par jour ou 800 mg/200 g deux fois par jour, APV/r 600 mg/100 mg deux fois par jour.
Les données des études RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par Aptivus associé au ritonavir à faible dose était meilleure lorsque le traitement de base optimisé (TBO) comportait des principes actifs antirétroviraux génotypiquement efficaces (p.ex. enfuvirtide).
Sur une période de traitement de 96 semaines, le délai médian jusqu'à l'échec thérapeutique était de 115 jours chez les patients traités par Aptivus/ritonavir par rapport à 0 jour dans le bras comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir. Chez les patients avec initiation d'enfuvirtide (défini comme premier traitement par enfuvirtide), le délai médian jusqu'à l'échec thérapeutique était de 587 jours dans le bras Aptivus/ritonavir contre 60 jours chez les patients traités par IPC/ritonavir.
Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients prétraités
Les taux de réponse à Aptivus/ritonavir étaient évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l'inclusion. L'évaluation portait sur la relation entre la sensibilité phénotypique au tipranavir au début de l'étude, les mutations associées à la résistance au tipranavir et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir.
Mutations associées à la résistance au tipranavir:
La réponse virologique et thérapeutique au traitement par Aptivus/ritonavir a été évaluée à l'aide d'un score de mutation associée au tipranavir basé sur le génotype au début de l'étude des patients des essais cliniques RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en termes de charge virale: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale au début de l'étude. Une corrélation a été découverte entre le score de mutations associées au tipranavir et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir à la 2e et 48e semaine.
Après 48 semaines, le pourcentage de patients sur Aptivus associé au ritonavir à faible dose répondant au traitement était supérieur à celui des patients traités par l'inhibiteur de la protéase comparateur/ritonavir pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (Tableau 1).
Tableau 1. Pourcentage de patients avec réponse au traitement à la 48e semaine (recul confirmé de la charge virale ≥1 log10 copies/ml par rapport au début de l'étude), en fonction du score de mutations associées au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de RESIST.

1 Patients sans traitement par ENF et patients prétraités par ENF qui l'ont continué.
Des réductions durables de l'ARN du VIH-1 (Tableau 2) jusqu'à la 48e semaine ont été observées principalement chez des patients recevant Aptivus/ritonavir et initiant également de l'enfuvirtide. Chez les patients traités par Aptivus/ritonavir sans initiation de l'enfuvirtide, la réponse au traitement observée à la 48e semaine était inférieure à celle des patients ayant initié l'enfuvirtide (voir Tableau 2).
Tableau 2. Recul moyen de la charge virale du début de l'étude à la 48e semaine en fonction du score de mutations associées au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de RESIST.

1 Patients sans traitement par ENF et patients prétraités par ENF qui l'ont continué.
Mutations de la protéase aux positions 33, 82, 84 et 90:
Les mutations sur deux, trois ou plus de ces positions ont entraîné une réduction de la sensibilité à Aptivus/ritonavir; quatre mutations ont entraîné une résistance.
Résistance phénotypique au tipranavir:
L'augmentation du score phénotypique IC50 («Fold change») en début d'étude est corrélée à une réduction de la réponse virologique au tipranavir. Les isolats avec un score phénotypique IC50 compris entre >0 et 3 sont considérés comme sensibles; les isolats avec un score compris entre >3 et 10 ont une sensibilité réduite; les isolats avec un score IC50 >10 sont résistants.
Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou de profils de mutation particuliers sont provisoires et susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles. Il est recommandé de toujours consulter les banques de données d'interprétation actualisés lors de l'analyse des résultats des tests de résistance.