Pharmacocinétique

Adultes
Pour obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir avec une prise biquotidienne, il est essentiel d'administrer Aptivus associé au ritonavir à faible dose deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ritonavir agit en inhibant l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, la pompe d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) intestinale et peut-être également l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Une étude d'escalade de doses effectuée chez 113 volontaires sains des deux sexes séronégatifs a montré que le ritonavir augmente l'ASC0-12h, la Cmax et la Cmin et réduit la clairance du tipranavir. Aptivus associé au ritonavir à faible dose (500 mg/200 mg deux fois/jour) était associé à une augmentation d'un facteur de 29 de la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux à l'état d'équilibre par rapport à Aptivus 500 mg 2 fois par jour sans ritonavir.
Une étude menée chez des patients séropositifs a analysé la pharmacocinétique et la sécurité d'Aptivus/ritonavir 500/200 mg, administré avec ou sans lopinavir, amprénavir ou saquinavir, par rapport à l'administration concomitante de ritonavir 100 mg et de lopinavir, amprénavir ou saquinavir. La concentration systémique moyenne de ritonavir lors de l'administration concomitante de 200 mg de ritonavir et d'Aptivus ou de 100 mg avec d'autres inhibiteurs de la protéase est de 0,59 µg/ml (SQV/r 1000/100 mg), 0,32 µg/ml (LPV/r 400/100 mg), 0,18 µg/ml (APV/r 600/100 mg) ou de 0,25 µg/ml (TPV/r 500/200 mg).
Absorption
La résorption du tipranavir chez l'homme est limitée, bien qu'elle n'ait pas encore été quantifiée de façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la P-gp. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après prise de la dose et sont dose-dépendantes. En cas de prise répétée, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles anticipées d'après les données obtenues lors d'une prise unique, probablement en raison de l'induction des enzymes hépatiques ou de l'induction des transporteurs. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 7 jours de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose sont linéaires.
L'administration concomitante d'Aptivus capsules molles 500 mg et de 200 mg de ritonavir 2 fois par jour pendant 2 à 4 semaines et sans restriction alimentaire a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (Cmax) moyenne de 94,8 ± 22,8 µM chez les femmes (n = 14) et de 77,6 ± 16,6 µM chez les hommes (n = 106). La concentration plasmatique maximale était atteinte environ 3 heures après l'administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre avant la dose du matin était de 41,6 ± 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 ± 16,7 µM chez les hommes. L'ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l'administration était en moyenne de 851 ± 309 µM*h (CL=1,15 l/h) chez les femmes et de 710 ± 207 µM*h (CL=1,27 l/h) chez les hommes. La demi-vie moyenne était de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).
Courbe de la concentration plasmatique de tipranavir (IC à 95%) en cas d'administration concomitante de ritonavir (500/200 mg 2 fois par jour)

Paramètres pharmacocinétiquesa d'une dose de tipranavir/ritonavir 500/200 mg chez des patients séropositifs en fonction du sexe

a Indication des paramètres pharmacocinétiques en tant que moyenne ± écart-type
Influence de la nourriture sur la résorption orale
Comparée à une prise à jeun, la nourriture (500-682 kcal, 23-25 % de calories provenant des graisses) n'a pas d'influence cliniquement significative sur la Cmax, Cp12h et l'ASC d'Aptivus capsules molles associé au ritonavir à l'état d'équilibre.
Paramètres pharmacocinétiquesa du tipranavir à l'état d'équilibre lors d'une prise orale (tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour) avec ou sans nourriture

a Indication des paramètres pharmacocinétiques en tant que moyenne ± écart-type
Aptivus associé au ritonavir doit être pris avec un repas, étant donné que le ritonavir est mieux toléré lorsqu'il est pris avec de la nourriture ainsi que l'importance d'une prise concomitante d'Aptivus et de ritonavir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La résorption d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose est réduite en présence d'antiacides (voir «Interactions»).
Distribution
Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9%). D'après les prélèvements sanguins obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1 positifs ayant reçu Aptivus sans le ritonavir, la fraction plasmatique de tipranavir non lié était comparable dans les deux populations (volontaires sains: 0,015% ±0,006%; sujets séropositifs: 0,019% ± 0,076%). Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 µM. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette plage de concentration.
Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer la distribution du tipranavir dans le liquide céphalo-rachidien et le sperme humains.
Métabolisme
Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain ont indiqué que l'isoenzyme CYP3A4 constitue l'isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir. La clairance du tipranavir était réduite après l'addition de ritonavir, ce qui peut être dû à une réduction de la clairance de premier passage tant digestive qu'hépatique. Le métabolisme du tipranavir est minime en présence du ritonavir à faible dose. Lors d'une étude clinique menée avec du tipranavir marqué au 14C (14C-tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour), le tipranavir inchangé était prédominant et représentait au moins 98,4% de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 et 12 heures après l'administration. Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l'état de traces (≤0,2% de la radioactivité plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9% de la radioactivité fécale). Le métabolite fécal le plus abondant, un métabolite hydroxylé du tipranavir, constituait 4,9% de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2% de la dose prise). Dans l'urine, le tipranavir inchangé n'a été retrouvé qu'à l'état de traces (0,5% de la radioactivité urinaire). Un glucuroconjugué du tipranavir était le métabolite urinaire le plus abondant avec 11% de la radioactivité urinaire (soit 0,5% de la dose prise).
Élimination
L'administration de 14C-tipranavir à des sujets (n = 8) ayant reçu l'association Aptivus/ritonavir (500/200 mg) deux fois par jour à l'état d'équilibre a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3%) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seule une médiane de 4,4% de la dose radioactive était retrouvée dans l'urine. En outre, la majeure partie de la radioactivité (56%) était excrétée entre 24 et 96 heures après l'administration. La demi-vie moyenne d'élimination efficace de l'association tipranavir/ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour, avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes séropositifs (n = 120) était approximativement de respectivement 4,8 et 6,0 heures à l'état d'équilibre.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les données actuellement disponibles sont limitées et ne permettent pas une analyse définitive. Elles suggèrent toutefois que le profil pharmacocinétique n'est pas modifié chez les personnes âgées et est comparable entre les races. Par contre, l'évaluation des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir à l'état d'équilibre 10-14 heures après la prise (études RESIST-1 et RESIST-2) montre que les femmes présentent généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes. Après 4 semaines d'utilisation d'Aptivus associé au ritonavir (500 mg/200 mg) deux fois par jour), la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes. Cette différence de concentrations ne nécessite toutefois pas d'ajustement de dose.
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques de l'étude clinique 1182.14, la concentration plasmatique résiduelle de tipranavir à l'état d'équilibre a été déterminée 10 à 14 heures après l'administration du médicament à l'étude. Les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir déterminées chez les 50 patients traités par 375 mg/m2/150 mg/m2 deux fois par jour se situaient entre 46,9 et 61,3 μM (entre 3,8 et 73,4 μM en cas de très forte variabilité).
Troubles de la fonction hépatique
Une étude a comparé 9 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) et 9 témoins. Après l'administration de tipranavir et de ritonavir à dose unique et à doses répétées, les concentrations plasmatiques étaient majorées chez les insuffisants hépatiques, tout en restant néanmoins dans les limites observées au cours des études cliniques. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement surveillés (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
L'influence d'une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) ou sévère (classe Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique après prises multiples de tipranavir ou de ritonavir n'a pas encore été étudiée. Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tipranavir n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, il ne faut toutefois pas s'attendre à une réduction de la clairance corporelle totale chez les patients présentant une insuffisance rénale.