Mises en garde et précautions

Aptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d'assurer son effet thérapeutique (voir « Posologie/Mode d'emploi »). Une co-administration incorrecte d'Aptivus et du ritonavir entraînera une diminution des concentrations plasmatiques du tipranavir, pouvant être insuffisante pour atteindre l'effet antiviral souhaité. Les patients doivent en être informés.
Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour chez l'adulte ne sont pas recommandées, en raison d'un risque d'altération du profil d'efficacité de la combinaison.
Aptivus ne constitue pas un traitement curatif de l'infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients traités par Aptivus ou tout autre médicament antirétroviral peuvent également développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection à VIH-1.
Les patients doivent être informés du fait que le traitement antirétroviral actuellement disponible n'a pas prouvé sa capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes, par contact sanguin ou sexuel. L'application des mesures de précaution correspondantes doit être poursuivie.
Les capsules molles d'Aptivus contenant de petites quantités de sorbitol (12,6 mg par capsule), les patients présentant une rare intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Patients âgés
Les études cliniques conduites avec Aptivus n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour permettre de déterminer s'ils répondaient autrement au médicament que les patients plus jeunes. D'une manière générale, la prudence et une surveillance étroite s'imposent lors de l'utilisation d'Aptivus chez les patients âgés. Il faut en effet tenir compte du taux supérieur d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, des comorbidités et d'autres mesures thérapeutiques.
Maladies hépatiques
Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe Child-Pugh B ou C). Les données actuellement disponibles concernant l'administration d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose chez les patients également infectés par l'hépatite B ou C sont limitées. Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru d'effets secondaires hépatiques sévères et potentiellement fatals. Aptivus ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel et son utilisation implique une surveillance accrue des paramètres cliniques et biologiques. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, il convient de tenir également compte des informations professionnelles des médicaments concernés. Des troubles de la fonction hépatique sous association médicamenteuse sont plus fréquents chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active. Ces patients doivent être suivis selon la norme de soins. Une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé en cas de signe d'aggravation de la maladie hépatique.
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) doivent être étroitement suivis.
Aptivus associé au ritonavir à faible dose a été associé à des cas d'hépatite cliniquement pertinente et de défaillance hépatique, dont certains avec issue fatale. Ces cas sont généralement survenus chez des patients avec stade avancé de l'affection VIH et prenant de nombreux médicaments adjuvantss. Aucune relation de cause à effet n'a pu être établie avec Aptivus associé au ritonavir.
Les patients présentant des signes d'hépatite doivent arrêter le traitement par Aptivus/ritonavir et consulter leur médecin. La prudence est de mise lors de l'administration d'Aptivus/ritonavir à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou un antécédent d'hépatite. Une surveillance accrue des taux d'AST ou d'ALAT est recommandée chez ces patients. Chez des patients présentant, avant initiation du traitement, des taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale supérieure (5xULN), le traitement par Aptivus ne doit pas être initié avant la stabilisation des taux de base d'ASAT/ALAT à des taux ne dépassant pas 5 fois la valeur normale supérieure (<5xULN), à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel.
Le traitement par Aptivus doit être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d'ASAT ou d'ALAT supérieure à 10 fois la valeur normale supérieure (> 10xULN) ou présentant des signes d'une hépatite cliniquement pertinente pendant le traitement. Si une autre cause est identifiée (p.ex. une hépatite virale aiguë A, B ou C, une affection de la vésicule biliaire, d'autres médicaments), une reprise du traitement par Aptivus pourra être envisagée lorsque les taux d'ASAT/ALAT du patient seront revenus à leurs valeurs initiales.
Le tipranavir étant essentiellement métabolisé par voie hépatique, Aptivus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions hépatiques, car la concentration de tipranavir pourrait être augmentée.
Surveillance de la fonction hépatique: les valeurs hépatiques doivent être contrôlées 2, 4 et 8 semaines après le début du traitement, puis toutes les 8 à 12 semaines. Une surveillance accrue (c.-à-d. toutes les 2 semaines durant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois) est requise lorsqu'Aptivus associé au ritonavir à faible dose est utilisé chez des patients avec taux d'ASAT et d'ALAT accrus, un léger trouble de la fonction hépatique, une hépatite chronique B ou C ou toute autre affection hépatique préexistante.
Patients naïfs de traitement: dans une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement, 16,2 % (estimation selon Kaplan-Meier) des patients ayant reçu Aptivus/ritonavir (500 mg/200 mg) pendant 48 semaines ont présenté des élévations des taux d'ALAT de grade 3 ou 4. L'utilisation d'Aptivus associé au ritonavir n'est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement infectés par le VIH de type sauvage.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une élévation des taux plasmatiques n'est pas attendue chez les insuffisants rénaux.
Hémophilie
Des cas d'augmentation des hémorragies, notamment des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de la protéase. Le facteur VIII a également été administré à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou repris après son interruption. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action ne soit pas encore élucidé. Il convient donc d'informer les patients hémophiles de l'éventualité d'une augmentation des hémorragies.
Hémorragie intracrânienne
Chez certains patients, l'administration d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose était associée à des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales. Nombre de ces patients présentaient d'autres états cliniques associés ou étaient traités par des co-médications ayant éventuellement provoqué ou ayant contribué à la survenue d'une HIC. Un lien avec le tipranavir ne peut toutefois être exclu dans certains cas. Aucune relation n'a pu être mise en évidence entre des paramètres hématologiques ou de coagulation anormaux chez ces patients, ni en général, ni en rapport avec le développement d'une HIC. C'est pourquoi aucune détermination de routine des paramètres de coagulation n'est actuellement requise chez les patients traités par Aptivus.
De manière analogue, une incidence supérieure du risque d'HIC des patients traités dans les études Aptivus avait déjà été observée chez d'autres patients atteints de VIH à un stade avancé/SIDA. La prudence est de rigueur lors de l'administration d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose à des patients ayant un risque d'hémorragie accru suite à un traumatisme, une opération ou un autre état clinique ou à des patients recevant des médicaments augmentant le risque d'hémorragie (p.ex. des anticoagulants ou des inhibiteurs de l'agrégation des thrombocytes) (voir «Effets indésirables»).
Effet sur l'agrégation plaquettaire et la coagulation
Aptivus associé au ritonavir à faible dose doit être utilisé avec prudence chez les patients qui, suite à un traumatisme, une opération ou pour toute autre raison médicale, présentent un risque d'hémorragie accru ou qui reçoivent des médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie (p.ex. des antiagrégants plaquettaires et des anticoagulants ou des doses élevées de vitamine E).
Chez des rats, l'administration concomitante d'un dérivé de la vitamine E a renforcé les effets du tipranavir sur les hémorragies (voir la rubrique «Données précliniques»). Toutefois, l'analyse de plasma stocké d'adultes ayant reçu des capsules d'Aptivus associé à du ritonavir à faible dose ainsi que de plasma d'enfants et d'adolescents ayant reçu soit Aptivus capsules, soit une solution buvable de tipranavir (contenant un dérivé de la vitamine E) associé à du ritonavir à faible dose a montré l'absence d'effet du tipranavir, associé ou non à la solution buvable contenant de la vitamine E, sur les facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K (facteur II et facteur VII), le facteur V, la prothrombine ou sur le temps de thromboplastine partielle activé.
Des études in vitro menées sur le tipranavir ont montré une inhibition de l'agrégation plaquettaire humaine semblable à celle observée chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir à faible dose.
Diabète sucré/Hyperglycémie
Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'exacerbation d'un diabète préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, y compris par des inhibiteurs de la protéase. Les hyperglycémies étaient partiellement sévères et également partiellement associées à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des comorbidités sous-jacentes dont certaines requéraient partiellement un traitement par des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
Hyperlipidémie
Le traitement par Aptivus associé au ritonavir à faible dose et à d'autres subtances antirétrovirales a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des triglycérides et du cholestérol total. Les taux de triglycérides et du cholestérol doivent être mesurés avant l'instauration de la thérapie ainsi que pendant le traitement par Aptivus. L'augmentation des lipides liée au traitement doit être prise en charge selon l'évaluation clinique.
Redistribution des graisses
Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux sont associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont pas connues actuellement et le mécanisme n'est pas entièrement élucidé. Une relation éventuelle entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part est discutée. Le risque de lipodystrophie accru a été mis en relation avec des facteurs individuels comme un âge plus avancé et, d'autre part, avec des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter la recherche des signes physiques d'une redistribution des graisses. Des mesures des lipides sériques et de la glycémie à jeun doivent être envisagées. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge selon l'évaluation clinique (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (lovastatine et simvastatine) est toutefois contre-indiquée en raison des interactions potentiellement dangereuses (voir «Contre-indications»).
Syndrome de reconstitution immune
Chez les patients séropositifs présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, y compris Aptivus, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une détérioration des symptômes. De telles réactions ont été observées typiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples importants sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré, si nécessaire. Une réactivation d'herpès ou de zona a également été observée au cours d'études cliniques avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose. Des affections auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow) ont également été observées dans le cadre d'une réactivation immunitaire; le délai de survenue varie toutefois et les événements peuvent survenir de nombreux mois après le début du traitement.
Tractus gastro-intestinal
Aptivus capsules molles contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut entraîner des indigestions et des diarrhées.
Éruptions cutanées
Des éruptions cutanées légères à modérées comprenant des exanthèmes urticariens et maculopapuleux et une photosensibilité ont été rapportés chez des patients traités par Aptivus associé au ritonavir à faible dose. Au cours des études cliniques de phase III, diverses éruptions cutanées ont été observées jusqu'à la 48e semaine chez 15,5% des hommes et 20,5% des femmes traités par Aptivus en association au ritonavir à faible dose. Dans une étude d'interaction sur des femmes saines recevant une dose unique d'éthinylestradiol suivie de l'administration d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose, 33% des sujets ont en outre développé une éruption cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d'une douleur articulaire ou d'une raideur, d'une constriction de la gorge ou d'un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez les femmes traités par Aptivus associé au ritonavir à faible dose.
Dans l'étude clinique sur les enfants et les adolescents, la fréquence des éruptions cutanées (tous grades et toutes causes confondus) survenues au cours des 48 semaines de traitement était supérieure à celle des patients adultes.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont notamment été rapportés chez des patients à un stade avancé de l'affection VIH et/ou lors du traitement au long cours par association d'antirétroviraux (TAR). Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas de troubles articulaires et d'arthralgies, de raideur articulaire ou de difficultés de mouvement.
Fertilité
Aucune étude n'a été effectuée concernant l'effet du tipranavir sur la fertilité humaine. Les études précliniques n'ont pas montré d'effet indésirable sur la fertilité (voir «Données précliniques»).