Effets indésirables

Aptivus associé au ritonavir à faible dose a été associé à des cas de toxicité hépatique significative. Dans les essais cliniques de phase III RESIST, la fréquence des élévations de transaminases était significativement augmentée dans le bras Aptivus/ritonavir par rapport au bras comparateur. Les patients traités par Aptivus associé au ritonavir à faible dose doivent donc être étroitement surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). Les données actuellement disponibles sur l'administration d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose aux patients atteints d'hépatite B ou C sont limitées. Aptivus associé au ritonavir à faible dose doit donc être administré avec prudence chez les patients également atteints d'hépatite B ou C. Aptivus ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel et son utilisation implique une surveillance accrue des paramètres cliniques et biologiques.
Description de certains effets indésirables
Adultes
Aptivus associé au ritonavir à faible dose en association à d'autres antirétroviraux a été évalué dans diverses études cliniques, également « en usage compassionnel », chez plus de 6300 patients adultes séropositifs. Dans des études cliniques formelles, plus de 900 adultes, dont 541 dans les essais pivots de phase III RESIST-1 et RESIST-2, ont été traités par 500 mg/200 mg deux fois par jour pendant au moins 48 semaines.
Dans les études RESIST-1 et RESIST-2, les effets indésirables les plus fréquents dans le bras Aptivus/ritonavir étaient diarrhée, nausées, céphalées, fièvre, vomissements, fatigue et douleurs abdominales. Les probabilités de Kaplan-Meier relatives aux effets indésirables à la semaine 48 ayant entraîné l'interruption du traitement étaient de 13,3% chez les patients traités par Aptivus/ritonavir et de 10,8% chez les patients du bras de comparaison.
Les éléments de sécurité clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, hémorragies, éruptions cutanées) ont soit été observés à une fréquence accrue chez les patients traités par Aptivus/ritonavir par rapport au bras comparateur lors des études cliniques RESIST ou sont typiquement survenus lors du traitement par Aptivus/ritonavir. La pertinence clinique de ces résultats n'a pas encore été entièrement explorée.
Hépatotoxicité
Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou d'ASAT de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients traités par Aptivus/ritonavir comparée à celle apparue dans le bras comparateur (10,0% et 3,4%, respectivement). Des analyses multivariées ont montré que des taux de base d'ALAT et d'ASAT supérieurs au grade 1 DAIDS ainsi qu'une co-infection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des patients ont pu poursuivre le traitement par Aptivus/ritonavir.
Hyperlipidémie
Les élévations de triglycérides de grade 3 ou 4 étaient plus fréquentes dans le bras Aptivus/ritonavir que dans le bras comparateur. Après 48 semaines, ces taux étaient de 25,2% dans le bras Aptivus/ritonavir et de 15,6% dans le bras comparateur. La pertinence clinique de cette observation n'a pas encore été entièrement explorée.
Hémorragies
Le risque d'hémorragies était plus élevé chez les patients des études RESIST recevant Aptivus/ritonavir: à 24 semaines, le risque relatif était de 1,98 (intervalle de confiance à 95%: 1,03-3,80). Après 48 semaines, le risque relatif était de 1,27 (intervalle de confiance: 0,76 - 2,12). Il n'y avait pas de profil reconnaissable pour l'apparition des hémorragies et il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement concernant les paramètres de la coagulation. La pertinence de ces résultats est encore en cours d'évaluation.
Hémorragie intracrânienne
Chez certains patients, la prise d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose était associée à des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales. Nombre de ces patients présentaient d'autres états cliniques associés ou étaient traités par des co-médications ayant éventuellement provoqué ou ayant participé à la survenue d'une HIC. Un lien avec Aptivus n'a toutefois pas pu être exclu dans certains cas. De manière générale, les patients atteints ne présentaient pas de profil d'anomalies pour les examens de laboratoire (hématologie, coagulation), même pas immédiatement avant la survenue d'une HIC. La détermination de routine des paramètres de la coagulation pendant le traitement par Aptivus n'est donc pas indiquée actuellement.
De manière analogue, une incidence supérieure du risque d'HIC des patients traités dans les études Aptivus avait déjà été observée chez d'autres patients atteints de VIH à un stade avancé/SIDA.
Éruption cutanée
Une étude d'interaction chez les femmes entre Aptivus associé au ritonavir à faible dose et l'éthinylestradiol/noréthindrone a montré une fréquence très élevée d'éruptions cutanées non graves. Dans les études RESIST, le risque d'éruption cutanée était similaire entre les bras Aptivus/ritonavir et comparateur (16,3% vs 12,5%) (voir «Mises en garde et précautions»). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de nécrolyse épidermique toxique n'a été rapporté dans le programme de développement clinique d'Aptivus.
Les effets secondaires de toute intensité (grades 1 à 4) les plus fréquents survenus dans les essais cliniques de phase III dans le bras Aptivus/ritonavir (n = 749) sont mentionnés ci-après. Ils sont indiqués par classe de système d'organe et par fréquence conformément aux catégories suivantes: très fréquents: > 1/10; fréquents: > 1/100 – < 1/10.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
Affections du système nerveux:
Fréquents: céphalées
Affections gastro-intestinales:
Très fréquents: diarrhée (15,1%), nausées (12,6%)
Fréquents: vomissements, flatulence, distension abdominale, douleur abdominale, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquents: éruption cutanée
Troubles généraux:
Fréquents: épuisement
Les effets secondaires cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui se sont produits chez moins de 1% (< 1/100) des patients adultes ayant reçu la dose d'Aptivus/ritonavir de 500/200 mg (n = 1397) au cours de toutes les études de phase II et III sont listés ci-après. Ils sont indiqués par classe de système d'organe et par fréquence conformément aux catégories suivantes: Occasionnels: ≥1/1000 - < 1/100; rares: < 1/1000.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Occasionnels: anémie, neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire:
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents: diminution de l'appétit
Occasionnels: perte de poids, diabète sucré, hyperamylasémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie
Rares: déshydratation, lipoatrophie du visage (joues creuses)
Affections psychiatriques:
Occasionnels: insomnie, troubles du sommeil
Affections du système nerveux:
Occasionnels: obnubilation, neuropathie périphérique, somnolence, hémorragie intracrânienne*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Occasionnels: dyspnée
Affections gastro-intestinales:
Occasionnels: reflux gastro-œsophagien, pancréatite
Rares: augmentation de la lipase
Affections hépatobiliaires:
Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT), test anormal de la fonction hépatique (ALAT, ASAT), hépatite toxique, hépatite
Rares: insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale), hyperbilirubinémie, stéatose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnels: prurit, exanthème, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Occasionnels: spasmes musculaires, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires:
Occasionnels: insuffisance rénale
Troubles généraux:
Occasionnels: affection pseudo-grippale, malaise, fièvre
* Cet effet secondaire n'a pas été observé comme effet secondaire en lien possible avec le traitement dans les études correspondantes sur Aptivus. Conformément à la directive européenne relative au RCP, la fréquence estimée est basée sur la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%, calculée à partir de la totalité des patients traités (3 de 1397, ce qui correspond à «occasionnel»).
Anomalies biologiques:
Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement significatives (grade 3 ou 4) rapportées après 48 semaines chez au moins 2% des patients dans les bras Aptivus/ritonavir au cours des études cliniques de phase III (RESIST-1 et RESIST-2) correspondaient à une augmentation des ASAT (6,1%), une augmentation des ALAT (9,6%), une augmentation de l'amylase (6,0%), une augmentation du cholestérol (4,2%), une augmentation des triglycérides (24,9%) et une diminution du nombre de globules blancs (5,7%).
Au cours de la poursuite des études cliniques RESIST-1 et RESIST-2 jusqu'à 96 semaines, le pourcentage de patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT de grade 2 - 4 est passé de 26% à la semaine 48 à 29,3% à la semaine 96 avec Aptivus/ritonavir par rapport à une augmentation de 13,7% à la semaine 48 à 14,6% à la semaine 96 pour le comparateur, l'inhibiteur de la protéase/ritonavir. Ces résultats montrent que le risque de développer une augmentation des transaminases est plus faible au cours de la 2e année de traitement qu'au cours de la 1re année. Le pourcentage de patients ayant développé une élévation des ALAT et/ou des ASAT de grade 3-4 est passé de 10,0% à la semaine 48 à 14,7% à la semaine 96. Dans le bras avec le comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, les valeurs sont passées de 3,4% (semaine 48) à 4,5% (semaine 96).
Les traitements par association d'antirétroviraux, y compris les traitements contenant un inhibiteur de la protéase, sont associés, chez certains patients, à une redistribution de la masse grasse corporelle, incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison). Les inhibiteurs de la protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie. Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les inhibiteurs de la protéase, en particulier en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se développer (syndrome de reconstitution immune) chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (TAR) (voir «Mises en garde et précautions»).
Une réactivation des virus Herpes simplex et de Varicella zoster a été observée au cours des études RESIST.
Des cas d'ostéonécrose ont notamment été rapportés chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou traités au long cours par association d'antirétroviraux (TAR). La fréquence d'apparition n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Adolescents
Les effets indésirables les plus fréquents observés étaient similaires à ceux décrits pour les adultes. Des vomissements, des éruptions cutanées et une pyrexie étaient plus fréquents chez les adolescents que chez les adultes. Les anomalies biologiques les plus fréquentes apparues pendant le traitement étaient les mêmes que celles observées chez les adultes.
Effets secondaires modérés à sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans (rapportés chez au moins 2 patients, étude 1182.14, analyses sur 48 semaines, Full Analysis Set)

1 Comprend douleurs abdominales (n = 1) et dyspepsie (n = 1)
2 Le terme éruption cutanée comprend au moins un des termes préférentiels suivants: éruption cutanée, exanthème médicamenteux, exanthème maculeux, exanthème papuleux, érythème, exanthème maculo-papuleux, prurit et urticaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.