CompositionPrincipes actifs
Mitotane
Excipients
Amidon de maïs, cellulose microcristalline (E 460), macrogol 3350, silice colloïdale anhydre.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement symptomatique du carcinome corticosurrénalien (CCS) évolué (non opérable, métastatique ou récidivant).
L’efficacité de Lysodren sur le carcinome corticosurrénalien non fonctionnel n’est pas établie.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste expérimenté.
Posologie
Chez l’adulte la dose initiale est de 2 à 3 g de mitotane par jour, et doit être augmentée progressivement (par exemple, toutes les deux semaines) jusqu’à ce que la concentration plasmatique de mitotane atteigne l’index thérapeutique de 14 à 20 mg/l.
S’il faut contrôler de façon urgente les symptômes d’un syndrome de Cushing chez des patients hautement symptomatiques, il peut être nécessaire d’initier le traitement à des doses de 4 à 6 g par jour et d’augmenter la dose journalière plus rapidement (par exemple, toutes les semaines). Il n’est généralement pas recommandé de commencer le traitement à des doses supérieures à 6 g par jour.
Ajustement posologique, surveillance et arrêt de traitement
L’ajustement posologique est destiné à maintenir un index thérapeutique (concentrations plasmatiques de mitotane comprises entre 14 et 20 mg/l) qui assure une utilisation optimale de Lysodren avec une sécurité d’emploi acceptable. Certaines données suggèrent que des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 14 mg/l pourraient améliorer l’efficacité (voir «Propriétés/Effets»). Des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 20 mg/l peuvent être associées à des effets indésirables graves, y compris une toxicité neurologique, et n’offrent pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité, c’est pourquoi ce seuil ne doit pas être dépassé. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées pour ajuster la posologie de Lysodren et éviter d’atteindre les niveaux toxiques.
La posologie doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations plasmatiques de mitotane et de la tolérance clinique de façon à ce que les concentrations plasmatiques de mitotane atteignent l’index thérapeutique de 14 à 20 mg/l. La concentration plasmatique cible est habituellement atteinte au bout d’une période de 3 à 5 mois.
Il est recommandé d’effectuer des dosages plasmatiques de mitotane après chaque ajustement posologique et à intervalles rapprochés (par exemple, toutes les deux semaines) jusqu’à ce que la dose d’entretien optimale soit établie. Il est conseillé d’effectuer une surveillance plus fréquente (par exemple, chaque semaine) lorsque la dose initiale était élevée. Lors des ajustements posologiques, il est nécessaire de tenir compte du fait que les modifications de dose n’entraînent pas de changement immédiat des concentrations plasmatiques de mitotane (voir «Mises en garde et précautions»). En outre, compte tenu de l’accumulation tissulaire, il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple, une fois par mois) lorsque la dose d’entretien a été atteinte.
Une surveillance régulière (par exemple, tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est également nécessaire après une interruption du traitement. Celui-ci peut être repris lorsque les concentrations plasmatiques de mitotane sont comprises entre 14 et 20 mg/l. Compte tenu de la demi-vie prolongée du mitotane, des concentrations plasmatiques significatives peuvent persister plusieurs semaines après l’interruption du traitement.
En cas d’effet indésirable grave, par exemple neurologique, on peut être amené à interrompre temporairement le traitement par Lysodren. Si l’effet indésirable est de moindre intensité, la dose doit être réduite de façon à atteindre la dose maximale tolérée.
Le traitement par Lysodren doit être poursuivi aussi longtemps qu’il apporte un bénéfice clinique. En l’absence de bénéfice clinique au bout de 3 mois à la dose optimale, le traitement doit être définitivement interrompu.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n’y a pas d’expérience sur l’utilisation du Lysodren chez des patients présentant une insuffisance hépatique, de sorte que les données sont insuffisantes pour faire des recommandations de dose chez ces patients. Le mitotane étant métabolisé principalement par le foie, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du mitotane augmente en cas d’insuffisance hépatique. Il n’est pas recommandé d’utiliser le Lysodren en cas d’insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est recommandée et une surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n’y a pas d’expérience sur l’utilisation du Lysodren chez des patients présentant une insuffisance rénale, de sorte qu’il n’est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n’est pas recommandé d’utiliser le Lysodren en cas d’insuffisance rénale sévère. En cas d’insuffisance rénale légère ou modérée la prudence est de mise. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés (≥ 65 ans)
Il n’y a pas d’expérience sur l’utilisation du mitotane chez les patients âgés de sorte qu’il n’est pas possible de faire des recommandations de posologie chez ces patients. La prudence est recommandée et des mesures fréquentes de la concentration plasmatique du mitotane sont particulièrement recommandées chez ces patients.
Enfants et adolescents
L’expérience chez l’enfant est limitée.
La dose de mitotane utilisable en pédiatrie n’est pas encore clairement définie, mais elle paraît équivalente à celle utilisée chez l’adulte après correction selon la surface corporelle.
Le traitement chez l’enfant et l’adolescent doit être initié à la dose de 1,5 à 3,5 g/m2/jour et doit être ajusté afin d’atteindre la dose cible de 4 g/m2/jour. Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées de la même façon que chez l’adulte, en étant particulièrement vigilant lorsque celles-ci atteignent le niveau de 10 mg/l car une augmentation rapide des taux plasmatiques peut être alors observée. La dose peut être réduite au bout de 2 à 3 mois selon les concentrations plasmatiques de mitotane ou en cas d’intolérance sévère.
Mode d’administration
La dose journalière totale peut être répartie en deux ou trois prises en fonction des besoins du patient. Les comprimés doivent être pris avec un verre d’eau au cours de repas riches en graisses (voir «Interactions»). On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de comprimés abimés. Le personnel soignant doit être prévenu de porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Utilisation concomitante avec la spironolactone (voir «Interactions»).
Mises en garde et précautionsAvant d’instaurer le traitement: la résection chirurgicale des grandes masses tumorales métastatiques doit être effectuée dans la mesure du possible avant d’instaurer le traitement par Lysodren afin de limiter le risque d’infarctus tumoral ou d’hémorragie tumorale causé par l’effet cytotoxique rapide du mitotane.
Risque d’insuffisance surrénale: Tous les patients avec une tumeur non fonctionnelle et 75 % des patients avec une tumeur fonctionnelle présentent des signes d’insuffisance surrénale. Par conséquent, un traitement substitutif en stéroïdes peut s’avérer nécessaire chez ces patients. Dans la mesure où le mitotane augmente les concentrations plasmatiques des protéines de liaison des stéroïdes, il est nécessaire de mesurer le cortisol libre et la corticotrophine (ACTH) pour un ajustement optimal des doses substitutives de stéroïdes (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance en glucocorticoïdes est plus fréquente, mais une insuffisance en minéralocorticoïdes peut également y être associée, et le traitement substitutif en stéroïdes doit éventuellement être adapté en conséquence.
Choc, traumatisme sévère, infection: Lysodren doit être temporairement interrompu après un état de choc, un traumatisme sévère ou au cours d’une infection, car son action principale est la suppression de la sécrétion surrénalienne. En conséquence, il faut administrer un traitement substitutif en stéroïdes exogènes, car la reprise de la sécrétion surrénalienne peut ne pas être immédiate. En raison du risque accru d’insuffisance surrénale aiguë, il faut expliquer au patient qu’il doit contacter immédiatement son médecin en cas de traumatisme, d’infection, ou de toute autre maladie intercurrente. Les patients doivent porter sur eux la Carte Patient Lysodren fournie avec la notice, indiquant qu’ils sont susceptibles de présenter une insuffisance surrénale et, qu’en cas d’urgence, des mesures de précaution adaptées doivent être prises.
Suivi des concentrations plasmatiques de mitotane: les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du mitotane, en particulier dans les cas où l’administration de doses initiales élevées est considérée comme nécessaire. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose pour atteindre l’index thérapeutique situé entre 14 et 20 mg/l et éviter des effets indésirables spécifiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance hépatique ou rénale: il n’y a pas assez de données pour recommander l’emploi du Lysodren chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée, l’administration de Lysodren doit être effectuée avec précaution et la surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane est particulièrement recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Une hépatotoxicité a été observée chez les patients traités par Lysodren. Des cas de lésion du foie (hépatocellulaire, cholestatique et combinée) et d’hépatite autoimmune ont été observés. Des tests de la fonction hépatique (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], concentrations de bilirubine et phosphatase alcaline [ALP]) doivent être réalisés périodiquement, particulièrement au cours des premiers mois de traitement ou quand il est nécessaire d’augmenter la dose. Une augmentation des taux d’AST et/ou d’ALT supérieure à cinq fois la valeur normale supérieure ou une augmentation des taux d’ALP ou de bilirubine supérieure à deux fois la valeur normale supérieure implique un risque d’atteinte hépatique/d’insuffisance hépatique. Dans ce cas, le traitement par Lysodren doit être interrompu. Le traitement peut être repris à la discrétion du médecin, selon la sévérité de l’événement et l’état clinique du patient.
Troubles métaboliques et alimentaires: selon la posologie de Lysodren, les taux de triglycérides doivent faire l’objet d’une surveillance régulière, en particulier chez les patients présentant une dyslipidémie ou un risque de dyslipidémie (par exemple, syndrome métabolique, abus d’alcool, alimentation riche en graisses, etc.). Un traitement hypolipémiant et l’arrêt de Lysodren peuvent être envisagés en cas d’hypertriglycéridémie sévère, celle-ci pouvant causer une pancréatite aiguë.
Accumulation tissulaire du mitotane: le tissu adipeux peut agir comme un réservoir de mitotane, prolongeant sa demi-vie et pouvant conduire à une accumulation du mitotane. Par conséquent, malgré une posologie constante, les concentrations de mitotane peuvent augmenter. La surveillance régulière (par exemple, tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est donc nécessaire après l’interruption du traitement, car un relargage prolongé du mitotane est possible. La prudence et une étroite surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane sont fortement recommandées pour le traitement des patients en surpoids et des patients présentant une récente perte de poids.
Atteintes du système nerveux central: l’administration prolongée et continue de fortes doses de mitotane peut conduire à des lésions cérébrales et des atteintes fonctionnelles réversibles. Des évaluations comportementales et neurologiques doivent être réalisées régulièrement, particulièrement lorsque les concentrations plasmatiques du mitotane dépassent 20 mg/l (voir «Effets indésirables»).
Temps de saignement: il a été observé un allongement du temps de saignement chez des patients traités par Lysodren. Le temps de saignement in vitro peut être normal chez certains patients, qui présentent toutefois une agrégation plaquettaire pathologique médiée par l’adénosine diphosphate (ADP). Cela doit être pris en compte si une intervention chirurgicale est envisagée (voir «Effets indésirables»).
Affections hématologiques et du système lymphatique: toutes les lignées sanguines peuvent être affectées par un traitement de Lysodren. Des leucopénies (y compris des neutropénies), des anémies et des thrombocytopénies ont fréquemment été rapportées pendant un traitement par Lysodren (voir «Effets indésirables»). La numération des globules rouges, des globules blancs et le taux de plaquettes doivent être surveillés pendant un traitement par Lysodren.
Warfarine et anticoagulants de type coumarine: quand Lysodren est administré à des patients sous anticoagulants coumariniques, un suivi rapproché des patients est nécessaire pour adapter les doses d’anticoagulants coumariniques (voir «Interactions»).
Substances métabolisées par le cytochrome P450 et particulièrement par le cytochrome 3A4: le mitotane est un inducteur enzymatique et doit donc être utilisé avec prudence en cas de prise simultanée de médicaments influencés par le métabolisme hépatique (voir «Interactions»).
Femmes non ménopausées: une incidence plus élevée de macrokystes ovariens bénins a été observée dans cette population. Ces macrokystes ovariens peuvent être symptomatiques (par exemple, douleurs ou troubles dans la région pelvienne, saignements vaginaux ou troubles menstruels) ou asymptomatiques. Des cas isolés de kystes compliqués ont été signalés (torsion annexielle et rupture de kyste hémorragique). Une amélioration après l’interruption du Lysodren a été observée. Les femmes doivent immédiatement demander conseil à un médecin si elles présentent des symptômes gynécologiques tels que des saignements ou des douleurs pelviennes. Chez les femmes non ménopausées traitées par Lysodren, il est recommandé de procéder régulièrement à une échographie de contrôle des ovaires.
Enfants et adolescents: chez ces patients, on peut observer un retard neuropsychique lors du traitement par le Lysodren. Dans ce cas, il faut vérifier la fonction thyroïdienne pour dépister une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par Lysodren.
Patients présentant un syndrome de Cushing sévère: un syndrome de Cushing sévère augmente le risque d’infections opportunistes (par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii) en raison de l’immunosuppression et de l’action anti-inflammatoire de l’hypercortisolisme. De manière générale, il faut s’attendre à la survenue d’une infection chez ces patients et une prise en charge attentive est nécessaire. L’instauration d’un traitement prophylactique adapté peut être envisagée.
Allongement de l’intervalle QT: Lysodren doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent ou pourraient développer un allongement de l’intervalle QT, y compris chez les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, ou chez les patients qui prennent d’autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.
InteractionsSpironolactone: Lysodren ne doit pas être administré en même temps que la spironolactone dans la mesure où ce principe actif peut bloquer l’action du mitotane (voir «Contreindications»).
Warfarine et anticoagulants de type coumarine: le mitotane accélère le métabolisme de la warfarine par induction enzymatique microsomiale hépatique, conduisant à une augmentation des doses efficaces de warfarine. En conséquence, un suivi étroit des patients est nécessaire pour adapter les doses d’anticoagulants coumariniques lors de l’administration simultanée de Lysodren.
Substances métabolisées via le cytochrome P450: le mitotane a un effet inducteur sur le système enzymatique du cytochrome P450. Les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome P450 peuvent donc être modifiées. En l’absence d’information sur les isoenzymes du cytochrome P450 spécifiquement impliquées, la prudence est recommandée lorsqu’on prescrit de façon simultanée des substances métabolisées par cette voie, telles que, entre autres, les anticonvulsivants, la rifabutine, la rifampicine, la griséofulvine et le millepertuis (Hypericum perforatum).
Il a été notamment démontré que le mitotane a un effet inductif sur le cytochrome 3A4. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome 3A4 peuvent être modifiées. Il faut agir avec prudence lors de la coprescription de substances actives métabolisées par cette voie, parmi lesquelles le sunitinib, l’étoposide et le midazolam, et la dose doit être adaptée en conséquence lors de l’administration concomitante avec le mitotane. L’induction enzymatique se poursuivra vraisemblablement même après l’arrêt du traitement par Lysodren.
Médicaments actifs sur le système nerveux central: à concentration élevée, le mitotane peut entraîner des effets indésirables sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»). Bien qu’on ne dispose pas d’information spécifique sur les interactions pharmacodynamiques au niveau du système nerveux central, la prudence est recommandée lorsqu’on prescrit de façon simultanée des produits ayant un effet dépresseur central.
Protéines de liaison des hormones: le mitotane augmente la concentration plasmatique des protéines de liaison des hormones (comme la Sex Hormone-Binding Globulin [SHBG] et la Corticosteroid-binding globulin [CBG]). Cela doit être pris en compte dans l’interprétation des résultats des dosages hormonaux et pourrait entraîner une gynécomastie.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Les données obtenues à partir d’un nombre limité de grossesses révèlent des anomalies des glandes surrénales chez le fœtus après exposition au mitotane. La présence de mitotane a été mise en évidence dans le sang de cordon fœtal. Les femmes enceintes doivent être averties d’un risque possible pour le fœtus. Il n’y a pas eu d’études de reproduction chez l’animal avec le mitotane. Des études animales avec des substances similaires ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir «Données précliniques»). Lysodren n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et après l’interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables, ce qui peut durer plusieurs mois. Il faut prendre en compte l’élimination prolongée de mitotane après interruption du Lysodren (voir «Pharmacocinétique»).
Allaitement
Le mitotane étant lipophile, il est vraisemblablement excrété dans le lait. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, l’allaitement est contre-indiqué lors du traitement par Lysodren (voir «Contreindications») et après l’interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLysodren a une influence importante sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Les patients ambulatoires doivent être mis en garde de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
Effets indésirablesLes données de sécurité sont issues de la littérature (études rétrospectives principalement). Au moins un effet indésirable a été rapporté chez plus de 80 % des patients traités par mitotane. Les effets indésirables listés ci-dessous sont rangés par classe de système d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Investigations
Très fréquents: Augmentation du taux sanguin de cholestérol, augmentation du taux sanguin de triglycérides
Fréquence inconnue: Baisse de l’uricémie, diminution de l’androstènedione sanguine (chez les femmes), diminution de la testostérone sanguine (chez les femmes), augmentation de la globuline liée aux hormones sexuelles, diminution de la testostérone libre sanguine (chez les hommes), augmentation de la transcortine (CBG), augmentation de la globuline liant la thyroxine
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Leucopénie, allongement du temps de saignement
Fréquents: Anémie, thrombopénie
Affections du système nerveux
Très fréquents: Ataxie, paresthésie, vertiges, somnolence
Fréquents: Altération mentale, polynévrite, troubles de la motricité, sensations vertigineuses, céphalées
Fréquence inconnue: Troubles de l’équilibre, encéphalopathie.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: Maculopathie, toxicité rétinienne, diplopie, opacités du cristallin, altération de la vue, vision floue
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Inflammation muqueuse, vomissements, diarrhée, nausée, douleur épigastrique
Fréquence inconnue: Hypersialorrhée, dysgueusie, dyspepsie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: Cystite hémorragique, hématurie, protéinurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Éruption cutanée
Fréquence inconnue: Prurit, urticaire
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Faiblesse musculaire
Affections endocriniennes
Très fréquents: Insuffisance surrénale
Fréquence inconnue: Maladie thyroïdienne, hypogonadisme (chez les hommes)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie
Fréquence inconnue: Hypouricémie
Infections et infestations
Fréquence inconnue: Infection opportuniste
Affections vasculaires
Fréquence inconnue: Hypertension, hypotension orthostatique, bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: Dyspnée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: Asthénie
Fréquence inconnue: Fièvre, douleurs diffuses
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: Augmentation des enzymes hépatiques
Fréquents: Hépatite auto-immune
Fréquence inconnue: Lésions hépatiques (hépatocellulaires / cholestatiques / mixtes)
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: Gynécomastie
Fréquence inconnue: Macrokystes ovariens
Affections psychiatriques
Très fréquents: Confusion
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: Réactions d’hypersensibilité
Description de certains effets indésirables
Les anomalies gastro-intestinales sont les plus fréquemment rapportées (10 à 100 % des patients) et sont réversibles avec la diminution de la dose. Certains effets (anorexie) peuvent traduire une atteinte neurologique centrale débutante.
Les effets indésirables neurologiques surviennent chez environ 40 % des patients. D’autres effets neurologiques centraux ont été rapportés dans la littérature, comme des pertes de mémoire, une agressivité, un syndrome vestibulaire central, une dysarthrie ou un syndrome de Parkinson. Les effets indésirables graves semblent liés à la dose cumulée de mitotane et apparaissent généralement quand la concentration plasmatique de mitotane est de 20 mg/l ou plus. À des doses élevées et après une utilisation prolongée, une atteinte de la fonction cérébrale peut apparaître. Les effets indésirables neurologiques semblent être réversibles à l’arrêt du traitement et avec la diminution des concentrations plasmatiques de mitotane (voir «Mises en garde et précautions»).
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 5 à 25 % des patients et ne semblent pas liées à la dose.
Une leucopénie a été rapportée chez 8 à 12 % des patients. Il est fréquent (90 % des cas) d’observer un allongement du temps de saignement: bien que le mécanisme exact de cet effet soit inconnu et que la relation avec le mitotane ou la maladie sous-jacente soit incertaine, il faut en tenir compte lorsqu’un acte chirurgical est prévu.
L’activité des enzymes hépatiques (gamma-GT, aminotransférase, phosphatases alcalines) est fréquemment augmentée. Le taux d’enzymes hépatiques se normalise généralement lorsque les doses de mitotane sont diminuées, que l’administration est interrompue temporairement ou que le traitement est stoppé, Toutefois, une hépatite auto-immune a été rapportée chez 7 % des patients sans autre information sur le mécanisme. De très rares cas sévères d’atteintes hépatiques (insuffisance hépatique aiguë et encéphalopathie hépatique) ont été observés.
Hypogonadisme : un hypogonadisme chez les hommes (avec des symptômes tels que gynécomastie, diminution de la libido, dysfonction érectile, troubles de la fertilité) a été décrit.
Femmes non ménopausées
Des macrokystes ovariens bénins (accompagnés de symptômes tels que des douleurs pelviennes, des saignements vaginaux et des troubles menstruels, ou asymptomatiques) ont été décrits.
Population pédiatrique:
Un retard neuropsychique peut être observé au cours du traitement par Lysodren. Dans ces cas, il faut explorer la fonction thyroïdienne pour rechercher une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par Lysodren. Une hypothyroïdie et un retard de croissance peuvent également être observés. Un cas d’encéphalopathie a été observé chez un patient pédiatrique cinq mois après l’initiation du traitement; ce cas a été considéré comme étant associé à un taux plasmatique élevé de mitotane à 34,5 mg/l. Six mois plus tard, les taux plasmatiques de mitotane étaient indétectables et le patient s’est cliniquement rétabli.
Des effets de type œstrogène (tels que la gynécomastie chez les hommes et le développement des seins et/ou des saignements vaginaux chez les femmes) ont été observés.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage en mitotane peut entraîner une atteinte neurologique centrale, surtout si la concentration plasmatique de mitotane est supérieure à 20 mg/l. Il n’y a pas d’antidote connu en cas de surdosage par le mitotane. Une interruption temporaire du traitement par Lysodren doit être envisagée. Il faut suivre attentivement le patient, en sachant que les atteintes sont réversibles, mais que le retour à la normale peut prendre des semaines étant donné la longue demi-vie et le caractère lipophile du mitotane. Les autres effets doivent être traités symptomatiquement. En raison de son caractère lipophile, le mitotane n’est probablement pas dialysable.
Il est recommandé d’augmenter la fréquence des contrôles des concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple, toutes les deux semaines) chez les patients présentant un risque de surdosage (par exemple, en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, chez les patients obèses ou ayant présenté une récente perte de poids).
Propriétés/EffetsCode ATC
L01XX23
Classe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques
Mécanisme d’action
Le mitotane est un agent cytotoxique surrénalien, bien qu’il puisse apparemment également inhiber la surrénale sans destruction cellulaire apparente. Son mécanisme d’action biochimique est inconnu. Les données disponibles suggèrent que le mitotane modifie le métabolisme des stéroïdes et bloque directement la sécrétion du cortex surrénalien. L’administration de Lysodren modifie le métabolisme extra-surrénalien du cortisol chez l’homme, conduisant à une baisse des 17-hydroxy corticostéroïdes mesurables, même sans diminution des corticostéroïdes plasmatiques. Le mitotane semble accroître la formation de 6-beta-hydroxyl cholestérol.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Le mitotane n’a pas encore été étudié dans le cadre d’un programme de développement clinique complet. Les données cliniques disponibles proviennent en grande partie de données publiées obtenues chez des patients ayant un carcinome corticosurrénalien inopérable ou métastasé. En termes de survie globale, quatre études ont conclu que le mitotane n’augmente pas le taux de survie, tandis que cinq autres ont rapporté une augmentation de la survie. Parmi ces dernières, trois ont montré une augmentation de la survie seulement chez les patients dont la concentration plasmatique de mitotane était supérieure à 14 mg/l.
Les taux plasmatiques de mitotane et les relations possibles avec son efficacité ont été étudiés dans l’essai FIRM ACT, une étude multicentrique prospective randomisée, contrôlée, de type ouvert, avec groupes parallèles, visant à comparer l’efficacité de l’étoposide, de la doxorubicine et du cisplatine plus mitotane (EDP/M) à celle de la streptozotocine plus mitotane (Sz/M) en tant que traitement de première intention chez 304 patients. L’analyse des patients qui ont atteint des taux plasmatiques de mitotane ≥ 14 mg/l au moins une fois en 6 mois par rapport aux patients dont les taux de mitotane étaient < 14 mg/l semble indiquer que les patients avec des taux plasmatiques de mitotane ≥ 14 mg/l pourraient présenter une amélioration du taux de contrôle de la maladie (62,9 % versus 33,5 %; p< 0,0001). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car l’examen des effets du mitotane n’était pas le principal critère d’évaluation de l’étude.
De plus, le mitotane induit une insuffisance surrénale qui conduit à la disparition du syndrome de Cushing chez les patients atteints d’un carcinome corticosurrénalien secrétant et qui nécessite une hormonothérapie substitutive.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Les données cliniques proviennent essentiellement d’une étude clinique prospective (n=24 patients) chez des enfants et des adolescents âgés lors du diagnostic de 5 mois à 16 ans (âge médian 4 ans) atteints d’une tumeur primaire non opérable, d’une récidive tumorale ou d’un cancer métastasé; la plupart de ces enfants (75 %) présentaient des symptômes endocriniens. Le mitotane était donné seul, ou en association avec une chimiothérapie avec des agents divers. Globalement, la durée de survie sans récidive était de 7 mois (2 à 16 mois). Une récidive était observée chez 40 % des enfants; le taux de survie à 5 ans était de 49 %.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité orale de mitotane s’élève à environ 40 %.
Au cours d’une étude chez 8 patients atteints de carcinome corticosurrénalien traités par 2 à 3 g de mitotane par jour, il a été observé une corrélation hautement significative entre la concentration plasmatique de mitotane et la dose totale de mitotane. La concentration plasmatique de mitotane recherchée (14 mg/l) était atteinte chez tous les patients en 3 à 5 mois et la dose totale cumulée de mitotane était comprise entre 283 et 387 g (valeur médiane: 363 g). Le seuil de 20 mg/l était atteint pour des quantités cumulées de mitotane d’environ 500 g. Dans une autre étude, 3 patients atteints de carcinome corticosurrénalien ont reçu Lysodren selon un protocole précis permettant l’introduction rapide d’une dose élevée si le produit était bien supporté: 3 g (en 3 prises) au jour 1; 4,5 g au jour 2, 6 g au jour 3; 7,5 g au jour 4; et 9 g au jour 5. Cette dose de Lysodren était maintenue ou diminuée en fonction des effets indésirables et du mitotane plasmatique. Il existait une corrélation linéaire positive entre la dose cumulée de Lysodren et les concentrations plasmatiques de mitotane. Chez deux des 3 patients, des valeurs plasmatiques de plus de 14 mg/l ont été atteintes en 15 jours et chez un d’entre eux, des niveaux supérieurs à 20 mg/l ont été atteints en 30 jours environ. En outre, dans les deux études, chez certains patients, les concentrations plasmatiques de mitotane ont continué à s’élever malgré le maintien ou la baisse de la dose journalière de mitotane.
Aliments riches en graisses: les données obtenues avec diverses formulations de Lysodren suggèrent que l’absorption du mitotane est accrue par l’administration simultanée de nourriture riche en graisses.
Distribution
Les données d’autopsie de patients indiquent que le mitotane est retrouvé dans la plupart des tissus de l’organisme, le tissu adipeux étant le site principal d’accumulation.
Métabolisme
Des études du métabolisme du mitotane faites chez l’homme indiquent que l’acide correspondant, 1,1-(o,p’dichlorodiphényl) acide acétique (o,p’-DDA), est le principal métabolite circulant, avec des quantités plus faibles de l’analogue 1,1-(o,p’dichlorodiphényl)-2,2 dichloroéthène (o,p’-DDE) du mitotane. Il n’a pas été retrouvé de mitotane non métabolisé dans la bile ou les urines; dans celles-ci prédomine l’o,p’-DDA ainsi que plusieurs de ses métabolites hydroxylés. Pour l’induction avec le cytochrome P450, voir «Interactions».
Élimination
Après administration intraveineuse, 25 % de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans les 24 heures. À l’arrêt du traitement, le mitotane est lentement relargué des sites de stockage graisseux, expliquant une demi-vie plasmatique terminale de 18 à 159 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique chez les patients âgés, ni en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique chez les enfants.
Données précliniquesLes données non cliniques concernant la toxicité générale du mitotane sont limitées.
Il n’a pas été fait d’études de toxicité sur les fonctions de reproduction avec le mitotane. Toutefois, le dichlorodiphényltrichloréthane (DDT) et les analogues biphénylés polychlorés sont connus pour avoir des effets délétères sur la fertilité, la grossesse et le développement, et on peut s’attendre à ce que le mitotane ait aussi ces effets.
Le potentiel génotoxique et carcinogénétique du mitotane n’a pas été étudié.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après l’ouverture du flacon, les comprimés peuvent être conservés pendant 1 an, mais au maximum jusqu’à la date de péremption indiquée sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver dans l’emballage d’origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ce médicament ne doit être manipulé que par le/la patient(e) et le personnel soignant, et en aucun cas par une femme enceinte. Le personnel soignant doit porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.
Le médicament non utilisé et le matériel jetable doivent être éliminés conformément aux directives relatives aux cytostatiques.
Numéro d’autorisation57346 (Swissmedic)
PrésentationEmballages de 100 comprimés (A)
Titulaire de l’autorisationEffRx Pharmaceuticals SA, 8807 Freienbach
Mise à jour de l’informationJanvier 2025
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