Mises en garde et précautions

Avant d’instaurer le traitement: la résection chirurgicale des grandes masses tumorales métastatiques doit être effectuée dans la mesure du possible avant d’instaurer le traitement par Lysodren afin de limiter le risque d’infarctus tumoral ou d’hémorragie tumorale causé par l’effet cytotoxique rapide du mitotane.
Risque d’insuffisance surrénale: Tous les patients avec une tumeur non fonctionnelle et 75 % des patients avec une tumeur fonctionnelle présentent des signes d’insuffisance surrénale. Par conséquent, un traitement substitutif en stéroïdes peut s’avérer nécessaire chez ces patients. Dans la mesure où le mitotane augmente les concentrations plasmatiques des protéines de liaison des stéroïdes, il est nécessaire de mesurer le cortisol libre et la corticotrophine (ACTH) pour un ajustement optimal des doses substitutives de stéroïdes (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance en glucocorticoïdes est plus fréquente, mais une insuffisance en minéralocorticoïdes peut également y être associée, et le traitement substitutif en stéroïdes doit éventuellement être adapté en conséquence.
Choc, traumatisme sévère, infection: Lysodren doit être temporairement interrompu après un état de choc, un traumatisme sévère ou au cours d’une infection, car son action principale est la suppression de la sécrétion surrénalienne. En conséquence, il faut administrer un traitement substitutif en stéroïdes exogènes, car la reprise de la sécrétion surrénalienne peut ne pas être immédiate. En raison du risque accru d’insuffisance surrénale aiguë, il faut expliquer au patient qu’il doit contacter immédiatement son médecin en cas de traumatisme, d’infection, ou de toute autre maladie intercurrente. Les patients doivent porter sur eux la Carte Patient Lysodren fournie avec la notice, indiquant qu’ils sont susceptibles de présenter une insuffisance surrénale et, qu’en cas d’urgence, des mesures de précaution adaptées doivent être prises.
Suivi des concentrations plasmatiques de mitotane: les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du mitotane, en particulier dans les cas où l’administration de doses initiales élevées est considérée comme nécessaire. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose pour atteindre l’index thérapeutique situé entre 14 et 20 mg/l et éviter des effets indésirables spécifiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance hépatique ou rénale: il n’y a pas assez de données pour recommander l’emploi du Lysodren chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée, l’administration de Lysodren doit être effectuée avec précaution et la surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane est particulièrement recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Une hépatotoxicité a été observée chez les patients traités par Lysodren. Des cas de lésion du foie (hépatocellulaire, cholestatique et combinée) et d’hépatite autoimmune ont été observés. Des tests de la fonction hépatique (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], concentrations de bilirubine et phosphatase alcaline [ALP]) doivent être réalisés périodiquement, particulièrement au cours des premiers mois de traitement ou quand il est nécessaire d’augmenter la dose. Une augmentation des taux d’AST et/ou d’ALT supérieure à cinq fois la valeur normale supérieure ou une augmentation des taux d’ALP ou de bilirubine supérieure à deux fois la valeur normale supérieure implique un risque d’atteinte hépatique/d’insuffisance hépatique. Dans ce cas, le traitement par Lysodren doit être interrompu. Le traitement peut être repris à la discrétion du médecin, selon la sévérité de l’événement et l’état clinique du patient.
Troubles métaboliques et alimentaires: selon la posologie de Lysodren, les taux de triglycérides doivent faire l’objet d’une surveillance régulière, en particulier chez les patients présentant une dyslipidémie ou un risque de dyslipidémie (par exemple, syndrome métabolique, abus d’alcool, alimentation riche en graisses, etc.). Un traitement hypolipémiant et l’arrêt de Lysodren peuvent être envisagés en cas d’hypertriglycéridémie sévère, celle-ci pouvant causer une pancréatite aiguë.
Accumulation tissulaire du mitotane: le tissu adipeux peut agir comme un réservoir de mitotane, prolongeant sa demi-vie et pouvant conduire à une accumulation du mitotane. Par conséquent, malgré une posologie constante, les concentrations de mitotane peuvent augmenter. La surveillance régulière (par exemple, tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est donc nécessaire après l’interruption du traitement, car un relargage prolongé du mitotane est possible. La prudence et une étroite surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane sont fortement recommandées pour le traitement des patients en surpoids et des patients présentant une récente perte de poids.
Atteintes du système nerveux central: l’administration prolongée et continue de fortes doses de mitotane peut conduire à des lésions cérébrales et des atteintes fonctionnelles réversibles. Des évaluations comportementales et neurologiques doivent être réalisées régulièrement, particulièrement lorsque les concentrations plasmatiques du mitotane dépassent 20 mg/l (voir «Effets indésirables»).
Temps de saignement: il a été observé un allongement du temps de saignement chez des patients traités par Lysodren. Le temps de saignement in vitro peut être normal chez certains patients, qui présentent toutefois une agrégation plaquettaire pathologique médiée par l’adénosine diphosphate (ADP). Cela doit être pris en compte si une intervention chirurgicale est envisagée (voir «Effets indésirables»).
Affections hématologiques et du système lymphatique: toutes les lignées sanguines peuvent être affectées par un traitement de Lysodren. Des leucopénies (y compris des neutropénies), des anémies et des thrombocytopénies ont fréquemment été rapportées pendant un traitement par Lysodren (voir «Effets indésirables»). La numération des globules rouges, des globules blancs et le taux de plaquettes doivent être surveillés pendant un traitement par Lysodren.
Warfarine et anticoagulants de type coumarine: quand Lysodren est administré à des patients sous anticoagulants coumariniques, un suivi rapproché des patients est nécessaire pour adapter les doses d’anticoagulants coumariniques (voir «Interactions»).
Substances métabolisées par le cytochrome P450 et particulièrement par le cytochrome 3A4: le mitotane est un inducteur enzymatique et doit donc être utilisé avec prudence en cas de prise simultanée de médicaments influencés par le métabolisme hépatique (voir «Interactions»).
Femmes non ménopausées: une incidence plus élevée de macrokystes ovariens bénins a été observée dans cette population. Ces macrokystes ovariens peuvent être symptomatiques (par exemple, douleurs ou troubles dans la région pelvienne, saignements vaginaux ou troubles menstruels) ou asymptomatiques. Des cas isolés de kystes compliqués ont été signalés (torsion annexielle et rupture de kyste hémorragique). Une amélioration après l’interruption du Lysodren a été observée. Les femmes doivent immédiatement demander conseil à un médecin si elles présentent des symptômes gynécologiques tels que des saignements ou des douleurs pelviennes. Chez les femmes non ménopausées traitées par Lysodren, il est recommandé de procéder régulièrement à une échographie de contrôle des ovaires.
Enfants et adolescents: chez ces patients, on peut observer un retard neuropsychique lors du traitement par le Lysodren. Dans ce cas, il faut vérifier la fonction thyroïdienne pour dépister une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par Lysodren.
Patients présentant un syndrome de Cushing sévère: un syndrome de Cushing sévère augmente le risque d’infections opportunistes (par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii) en raison de l’immunosuppression et de l’action anti-inflammatoire de l’hypercortisolisme. De manière générale, il faut s’attendre à la survenue d’une infection chez ces patients et une prise en charge attentive est nécessaire. L’instauration d’un traitement prophylactique adapté peut être envisagée.
Allongement de l’intervalle QT: Lysodren doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent ou pourraient développer un allongement de l’intervalle QT, y compris chez les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, ou chez les patients qui prennent d’autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.