Propriétés/Effets

Code ATC
C01EB17
Mécanisme d'action
L'ivabradine est un pur bradycardisant, agissant par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker cardiaque If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque.
Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculo-ventriculaires ou infra-ventriculaires, la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire. Dans les modèles expérimentaux, l'adaptation de la contractilité myocardique, du débit cardiaque, du débit moyen coronaire et des résistances vasculaires observées à l'exercice est conservée.
Chez l'animal, dans des modèles d'ischémie à l'effort, qui est la cause de l'angor chez l'homme, l'ivabradine réduit de façon significative l'ischémie myocardique ainsi que les troubles de contractilité myocardique induits par sidération myocardique. La contractilité myocardique est restaurée plus rapidement avec l'ivabradine qu'avec les bêta-bloquants.
Pharmacodynamique
La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique de la fréquence cardiaque. Aux posologies habituellement recommandées, la fréquence cardiaque diminue d'environ 10 pulsations par minutes (ppm) au repos et à l'effort. Cela se traduit par une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
Une réduction moyenne d'environ 20 ppm a été obtenue avec 20 mg deux fois par jour, sans problème de tolérance apparent. L'analyse de la baisse de fréquence cardiaque indique une tendance vers un effet plateau à hautes doses. Le risque d'une bradycardie sévère ou mal tolérée est par conséquent très faible. L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:
·Les études cliniques d'électrophysiologie n'ont pas révélé d'influence de l'ivabradine sur les temps de conduction auriculo-ventriculaires et intra-ventriculaires ou sur l'intervalle QT corrigé;
·Des études spécifiques menées sur plus de 100 patients atteints d'anomalie ventriculaire gauche ont montré que l'ivabradine préservait la contractilité myocardique.
Efficacité clinique
L'efficacité antiangoreuse et antiischémique de Procoralan a été démontrée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteint d'angor chronique stable, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'ivabradine a démontré son efficacité sur tous les paramètres d'épreuve d'effort dans les 2 à 4 semaines suivant la mise en route du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Le bénéfice additionnel par rapport à 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude contre produit de référence (aténolol): la durée totale de l'effort au creux de la concentration plasmatique a augmenté d'environ 1 minute après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore prolongée de presque 25 secondes après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études pour tous les paramètres utilisés lors des tests d'efforts (durée totale de l'exercice, délai d'apparition de la douleur angineuse limitante, délai de survenue de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70 % de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine deux fois par jour a permis un maintien d'efficacité tout au long du nycthémère.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'aténolol a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres d'épreuve d'effort, au minimum de l'activité du médicament (12 heures après administration).
L'efficacité de l'ivabradine s'est maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études d'efficacité. Aucun phénomène de tolérance pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement, ni d'effet rebond après arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'efficacité au long cours de l'ivabradine sur les symptômes d'angor a été confirmée lors d'études d'une durée d'un an, incluant plus de 1 000 patients traités par 5 ou 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour. L'activité antiangoreuse et antiischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence x pression (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Aucun effet n'a été observé sur la pression artérielle.
Une étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants.
Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou une aggravation d'une insuffisance cardiaque.
L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
Dans une analyse post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n=1507), aucun problème de sécurité d'emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n'a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).
Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG > 40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9 % des patients dans le groupe ivabradine (2,1 % dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1 % des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
Contrairement à ce qu'il fut observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110), une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l'inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9%; risque relatif ivabradine/placebo 1,18; p=0,018). L'utilisation, au cours de l'étude, d'une posologie supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle n'explique pas totalement ces observations.
Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
SHIFT est une étude internationale multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo.
La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7 %), stable depuis au moins 4 semaines, une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine/placebo: 0.82, 95% CI [0.75; 0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
La réduction de survenue du critère principal a été observée de façon similaire quels que soient le sexe, la classe NYHA, la prise ou non de bêta-bloquants, l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et les antécédents de diabète ou d'hypertension.
Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes, et les critères secondaires.

Une amélioration de la classe NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients sous ivabradine ont présenté une amélioration; versus 776 (24%) dans le groupe placebo (p=0.001).
Le traitement par l'ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l'association de l'ivabradine à l'amlodipine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu'un supplément d'efficacité a été observé au pic (3-4 heures après la prise).
Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par l'ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.