Pharmacocinétique

Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine, rapidement libérée des comprimés, est très soluble (>10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo.
Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
Absorption
L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1,5 heure environ. La biodisponibilité absolue des comprimés d'ivabradine est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage.
Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
Distribution
La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70 % et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de l00 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la posologie recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 20 ng/ml. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml.
Métabolisme
L'ivabradine est fortement métabolisée par le foie et l'intestin par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux du composé principal, avec des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4.
Elle n'a pas d'action significative d'inhibition, ni d'induction enzymatique de ce cytochrome, et n'est par conséquent, pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. Inversement les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations d'ivabradine plasmatique de façon signifiante (voir rubrique «Interactions»).
Élimination
L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie principale de 2 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites et celle de faibles quantités d'ivabradine inchangée se fait à parts égales dans les selles et dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
Les cinétiques de l'ivabradine sont linéaires et indépendantes du temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (> 65 ans), ou très âgé (> 75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
·Insuffisance hépatique:chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie /Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PC/PD)
L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de S18982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions»).