Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de Valproate Sandoz est proche de 100%.
Dans le plasma Valproate Sandoz se retrouve sous la forme d'acide valproïque. L'absorption digestive des comprimés à libération prolongée de Valproate Sandoz est immédiate et se poursuit de manière régulière et prolongée. Il en résulte l'absence de pics plasmatiques et un meilleur maintien dans le temps des concentrations thérapeutiques en acide valproïque.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide valproïque est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
Essentiellement albuminique, la fixation protéique est dose-dépendante et saturable. Pour une concentration totale de 40 à 100 mg/l d'acide valproïque dans le plasma, la fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
La concentration d'acide valproïque dans le L.C.R. est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
L'acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
Transfert placentaire (voir «Grossesse, Allaitement»):
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l'homme:
·Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.
·Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
L'administration de valproate de sodium/acide valproïque à des femmes en période d'allaitement entraîne la présence d'acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
Lors de la mise en route d'un traitement à long terme (voie orale) par Valproate Sandoz, l'obtention d'une concentration sérique dite «stable» d'acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas.
Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d'acide valproïque (278 à 694 µmol/l). Des concentrations plasmatiques totales d'acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une réduction de la posologie journalière.
Métabolisme
Le métabolisme de l'acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
Élimination
En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est en moyenne chez l'adulte de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d'administration de deux prises par jour. Chez les enfants âgés de moins de 10 ans, la clairance systémique varie avec l'âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu'à l'âge de 2 mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Une revue de la littérature scientifique a montré que la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d'une variabilité considérable allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l'adulte. Au-dessus de l'âge de 10 ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l'adulte.
L'excrétion de l'acide valproïque, essentiellement rénale, se fait en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez l'insuffisant rénal, la fixation albuminique diminue. Il convient de tenir compte de l'augmentation de la concentration sérique libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Chez le sujet âgé, des modifications des paramètres pharmacocinétiques ont été observées mais elles sont peu significatives; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).