Grossesse, allaitement

Grossesse

Tératogénicité et effets sur le développement après exposition chez la femme et l'homme
Risque d'exposition au valproate pendant la grossesse
Il existe un risque d'exposition pendant la grossesse lié au valproate, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
Chez la femme, le valproate tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux en cas d'utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu'en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.
Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
Risque pour les enfants de pères traités par valproate
Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques (registres) menée dans trois pays d'Europe du Nord indique un risque accru de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam. Le risque cumulé de TND, ajusté sur les principaux facteurs de confusion et de risque paternels et maternels, était, selon les pays, de 4,0 % à 5,6 % dans le groupe des pères exposés au valproate, et de 2,3 % à 3,2 % dans le groupe de pères exposés à la lamotrigine ou au lévétiracetam en monothérapie. Le rapport de risque ajusté, poolé pour les TND dans les trois pays, tous sous-types confondus, obtenu dans la méta-analyse était de 1,50 (IC à 95%:1,09-2,07).
En raison des limites de l'étude, il n'est pas possible de déterminer quels sous-types de TND étudiés (trouble du spectre autistique, déficit intellectuel, troubles de la communication, trouble du déficit de l'attention/hyperactivité, troubles du mouvement) contribuent au risque global accru de TND.
Le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s'assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
Malformations congénitales après exposition in utero
Une méta-analyse (incluant registres et études de cohorte) a montré une incidence d'environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale (environ 2-3%). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques incluant valproate est plus élevé qu'après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s'agit d'un risque dose-dépendant de la monothérapie avec valproate et les données disponibles suggèrent qu'il est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
Les données disponibles montrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, fente labiale et/ou palatine, sténose crânienne, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, malformations des membres (incluant aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité. L'exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d'autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles neuro-développementaux après exposition intra-utérine à Valproate Sandoz (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neuro-développementaux (incluant l'autisme) semble être dose-dépendant de l'utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d'autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neuro-développementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
Lorsque valproate est administré en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.
Les données concernant les effets à long terme sont limitées.
Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (environ 3 fois plus) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l'étude.
Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l'étude.
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Si une grossesse est envisagée
Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.
Femmes enceintes
Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.
Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et l'enfant à naître.
Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations (voir «Grossesse, Allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.
Risque chez le nouveau-né
D'exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/l'acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d'afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques.
Par conséquent, on devra pratiquer chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène plasmatique et des tests de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.
Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l'acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
Allaitement
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1% à 10% du taux sérique chez la mère.
Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d'allaiter.
Fertilité
Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n'étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l'évolution des anomalies n'était pas connue (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques/Fertilité»).