Mises en garde et précautions

Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d'environ 11% chez les enfants exposés in utero au valproate).
Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30−40%) (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients de sexe masculin aptes à procréer
Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»).
Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtant le valproate plus de 3 mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n'est pas connu.
Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d'une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin:
·de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement,
·de la nécessité de consulter un médecin spécialiste dès qu'il envisage de concevoir un enfant, avant d'arrêter la contraception, afin de discuter des options thérapeutiques alternatives,
·de consulter rapidement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternel de valproate ou pendant les 3 mois qui ont suivi son arrêt, pour évaluation et conseil.
Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d'une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins annuellement si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation, le médecin spécialiste doit s'assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisation de valproate. Une version actualisée de la brochure d'information destinée au patient doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins contenant un accusé de réception de la brochure d'information doit être signé par le patient lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle par le médecin spécialiste. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.
Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
Bien que le valproate de sodium n'entraîne qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.
Troubles sévères de la fonction hépatique
Conditions de survenue
Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu'un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l'urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l'ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu'en cas de polythérapie antiépileptique, incluant le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d'apparition soudaine, qui peuvent précéder l'ictère:
d'une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
·somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,
·anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,
·hématomes, saignement de nez,
·oedèmes localisés ou généralisés,
et d'autre part:
·une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l'apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n'excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.
Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Valproate Sandoz.
Co-administration de cannabidiol
Les patients sous co-administration de valproate et de cannabidiol doivent faire l'objet d'un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l'indication clinique.
Pancréatite
Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions/Enfants et/Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).
Il faut informer les patients et leur famille s'il s'agit d'un enfant qu'une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques, et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d'appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.
Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d'une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG, doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie
En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions/Patients à risque d'une déficience en carnitine et Troubles sévères de la fonction hépatique»).
Patients à risque d'une déficience en carnitine
Valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l'urée.
L'administration de valproate peut entraîner l'apparition d'un déficit en carnitine ou l'aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D'autres symptômes tels qu'une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
Les patients présentant un risque accru d'un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie»), un déficit en carnitine dû à un défaut d'apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l'utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d'autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
Il est recommandé d'informer les patients qu'ils doivent immédiatement annoncer tout signe d'hyperammoniémie (comme une ataxie, altération de l'état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d'un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
Valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d'un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé, que si les avantages d'un traitement par le valproate l'emportent sur les risques chez ces patients et qu'aucune option thérapeutique alternative n'est possible. L'administration chez des patients atteints d'un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d'un déficit en carnitine doit être assurée.
En particulier, les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.
Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARs Severe Cutaneous Adverse Reactions) et angiœdème
Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issue fatale, ont été rapportés liés au traitement par le valproate. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement suivis pour détecter toute réaction cutanée sérieuse. Il est important de tenir compte du fait que les premiers signes d'une hypersensibilité, telles que la fièvre ou lymphadénopathie, peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente. En cas d'apparition de signes de SCARs ou d'un angiœdème, le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin et le traitement de valproate doit être interrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème est confirmé.
Enfants
Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et/Pancréatite»).
Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d'hépatotoxicité (voir «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d'atteinte hépatique chez les enfants traités par valproate.
Insuffisance rénale
Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Examen hématologique et bilan de coagulation
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et/ Investigations»).
Prise de poids
Il faut informer le patient du risque d'une prise de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour la réduire (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Idées et comportement suicidaires
Idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients sous traitement antiépileptique dans différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées concernant des médicaments antiépileptiques contrôlées par placébo a aussi montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.
Par conséquent, il faut surveiller les signes d'idées et de comportement suicidaires et considérer le traitement approprié. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés qu'ils doivent demander immédiatement un avis médical en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportement suicidaires.
Incidence des traitements de longue durée sur le métabolisme osseux
Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir «Effets indésirables»).
Carbapénèmes
L'usage concomitant de valproate et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir «Interactions»).
Aggravation des convulsions
Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).
Alcool
La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement de valproate.
Valproate Sandoz 300 mg contient 28,22 mg de sodium par comprimé à libération prolongée, ce qui équivaut à 1,411 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Valproate Sandoz 500 mg contient 47,03 mg de sodium par comprimé à libération prolongée, ce qui équivaut à 2,352 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.