Propriétés/Effets

Code ATC
M05BB03
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Mécanisme d'action
Alendronate
L'alendronate est un bisphosphonate pour lequel l'expérimentation animale a montré qu'il se dépose préférentiellement au niveau des zones de résorption osseuse (principalement sous les ostéoclastes) et qu'il inhibe la résorption osseuse ostéoclastique sans effet direct sur la formation osseuse. Étant donné que la formation et la résorption sont couplées, la formation osseuse diminue également, mais dans une moindre mesure que la résorption osseuse. Ceci entraîne une augmentation progressive de la masse osseuse. Sous traitement par l'alendronate, l'os formé est de qualité normale et l'alendronate est intégré dans la matrice osseuse sous une forme pharmacologiquement inactive.
Cholécalciférol
La vitamine D3 est produite dans la peau sous l'action du rayonnement UV par transformation du 7-déshydrocholestérol en provitamine D3, qui est ensuite isomérisée de manière non enzymatique en vitamine D3. Lorsque l'exposition au soleil est insuffisante, la vitamine D3 devient un élément nutritif essentiel. La vitamine D3 provenant de la peau et de l'alimentation (stockée dans des chylomicrons) est transformée en 25-hydroxyvitamine D3 dans le foie. La transformation dans les reins en hormone active mobilisant le calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol), est stimulée par la parathormone et par l'hypophosphatémie. Le principal effet de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 est l'augmentation de l'absorption intestinale de calcium et de phosphate ainsi que la régulation du calcium sérique, du calcium rénal et de l'élimination de phosphate, la formation d'os et la résorption osseuse.
Efficacité clinique
Études avec Fosavance
L'effet de Fosavance (70 mg d'alendronate/2800 UI de vitamine D3) sur la vitamine D a été démontré par une étude multinationale de 15 semaines auprès de 717 femmes en post-ménopause et hommes atteints d'ostéoporose (taux sérique moyen initial de la 25-hydroxyvitamine D: 22,2 ng/ml [56 nmol/l]; fourchette 9 à 90 ng/ml [22,5 à 225 nmol/l]). Les patients ont reçu Fosavance (70 mg/2800 UI) (n= 350 femmes, 10 hommes) ou Fosamax (70 mg d'alendronate) (n= 332 femmes, 25 hommes) une fois par semaine; d'autres suppléments de vitamine D étaient interdits. Le pourcentage de patients ayant présenté un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) était significativement plus élevé sous Fosavance (70 mg/2800 UI) (89%) que sous l'alendronate seul (68%). Le pourcentage de patients ayant présenté un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) était significativement plus élevé sous Fosavance (70 mg/2800 UI) (99%) que sous l'alendronate seul (87%). En ce qui concerne les moyennes des taux sériques de calcium, de phosphate ou des taux de calcium dans l'urine prélevée durant 24 heures, aucune différence entre les groupes de traitement n'a été notée.
L'efficacité de Fosavance (70 mg d'alendronate/2800 UI de vitamine D3) avec une dose supplémentaire de 2800 UI de vitamine D3 – dose totale de 5600 UI par semaine – a été démontrée dans une étude d'extension de 24 semaines auprès de 652 femmes en post-ménopause et d'hommes souffrant d'ostéoporose. Les patients du groupe avec 2800 UI de vitamine D ont reçu Fosavance (70 mg/2800 UI) (n= 305 femmes et 21 hommes) et les patients du groupe avec 5600 UI de vitamine D ont reçu de façon supplémentaire une dose de 2800 UI de vitamine D par semaine (n= 314 femmes et 12 hommes); un ajout de suppléments de vitamine D était autorisé. Au bout de 24 semaines, les taux sériques moyens de 25-hydroxyvitamine D étaient significativement plus élevés dans le groupe avec 5600 UI de vitamine D (27,9 ng/ml; 70 nmol/l) que dans le groupe avec 2800 UI de vitamine D (25,6 ng/ml; 64 nmol/l). Le pourcentage de patients présentant un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) était plus important dans le groupe avec 5600 UI de vitamine D que dans le groupe avec 2800 UI de vitamine D (96,9% vs 94,4%). Le pourcentage de patients présentant un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) était plus important dans le groupe avec 5600 UI de vitamine D que dans le groupe avec 2800 UI de vitamine D (100% vs 99,7%). Aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne les taux sériques moyens de calcium et de phosphate ou du calcium dans l'urine de 24 h. À la fin de l'extension de 24 semaines, les deux groupes avaient un pourcentage similaire de patients présentant une hypercalciurie.
Études avec Fosamax
Traitement de l'ostéoporose chez les femmes en post-ménopause
Effet sur la densité osseuse
L'efficacité d'une dose journalière de 10 mg de Fosamax chez les femmes en post-ménopause atteintes d'ostéoporose a pu être établie par 4 études cliniques portant sur une durée de 2 à 3 ans. Chez les patientes traitées avec 10 mg de Fosamax par jour, l'augmentation moyenne de la densité osseuse (Bone Mineral density [BMD]) a été de 8,82% au niveau de la colonne lombaire, de 5,90% dans le col fémoral et de 7,81% dans la région trochantérienne après 3 ans, comparativement au placebo (analyse des données cliniques groupées des 2 plus grandes études, de conception pratiquement identique, tous les participants à l'étude dans les deux groupes ont reçu 500 mg de calcium à titre de supplément).
Les augmentations de la masse osseuse ont été, dans chaque étude et pour chacun des sites étudiés, statistiquement significatives tant par rapport aux valeurs initiales que par rapport au groupe de contrôle sous placebo. La densité osseuse du squelette entier a également augmenté de manière significative dans les deux études, de sorte que l'on peut admettre que l'augmentation de la masse osseuse au niveau de la colonne vertébrale et du fémur proximal ne s'est pas produite au détriment d'autres sites squelettiques. Une augmentation de la densité osseuse a déjà pu être observée après le troisième mois, puis tout au long des trois années de traitement. Ainsi, Fosamax inverse le cours de l'ostéoporose.
Durant l'extension de deux ans de ces études, le traitement quotidien avec Fosamax a donné lieu à une augmentation continue de la densité osseuse dans la colonne lombaire et la région trochantérienne (augmentation absolue supplémentaire entre 3 et 5 ans: colonne lombaire 0,94%, région trochantérienne 0,88%). La densité osseuse au col du fémur, au poignet ainsi que la densité osseuse totale ont pu être maintenues.
L'efficacité de Fosamax était indépendante de l'âge, de la race, du taux de remodelage osseux avant traitement, de la fonction rénale (voir également sous «Cinétique pour certains groupes de patients») et de la prise d'autres médicaments (voir sous «Interactions»).
Chez les patientes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique, l'évolution après l'arrêt d'un traitement d'une ou deux années avec Fosamax a été contrôlée. Après l'arrêt du traitement, le taux de remaniement osseux est revenu progressivement au niveau antérieur au traitement; on n'a constaté ni une augmentation supplémentaire de la masse osseuse, ni une destruction accélérée de l'os. Ces données suggèrent que le traitement journalier de Fosamax doit être poursuivi pour obtenir une augmentation progressive de la masse osseuse.
L'équivalence thérapeutique du comprimé hebdomadaire de Fosamax 70 mg et de Fosamax 10 mg par jour a pu être démontrée lors d'une étude d'une année chez des femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique. La hausse moyenne de la densité osseuse dans la colonne vertébrale lombaire après une année était de 5,1% (4,8, 5,4%; IC à 95%) dans le groupe sous le comprimé hebdomadaire et de 5,4% (5,0, 5,8%; IC à 95%) dans le groupe sous 10 mg de Fosamax par jour. Les deux groupes de traitement étaient également comparables du point de vue de la hausse de la densité osseuse à d'autres sites du squelette. En ce qui concerne le comprimé hebdomadaire, seule l'influence sur la densité osseuse et non l'effet sur la fréquence des fractures a été étudiée. Ces données corroborent le résultat attendu, à savoir que le comprimé hebdomadaire de Fosamax 70 mg diminue l'incidence des fractures de la même manière que le traitement journalier (voir ci-dessous).
Effet sur la fréquence des fractures
L'analyse des données cliniques poolées des deux grandes études de 3 ans, incluant des femmes en post-ménopause souffrant d'ostéoporose (N= 881; Fosamax: 526; placebo: 355), a montré une diminution statistiquement significative et cliniquement importante de 48% du nombre de patientes ayant présenté une ou plusieurs fractures vertébrales sous Fosamax une fois par jour, par rapport au groupe placebo (p= 0,034; 3,2% sous Fosamax contre 6,2% sous placebo). L'analyse de toutes les patientes ayant présenté une fracture vertébrale a permis de montrer une perte moindre de la taille corporelle sous Fosamax (5,9 mm contre 23,3 mm), due à une diminution tant du nombre que de la sévérité des fractures.
Une réduction de l'incidence de nouvelles fractures avec Fosamax a également été démontrée dans la Vertebral Fracture Study, une sous-étude de la Fracture Intervention Study (FIT). Cette sous-étude a inclus des femmes en post-ménopause souffrant d'ostéoporose et présentant au moins une fracture vertébrale (par compression) avant le début de l'étude. Après 3 ans, on a observé une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente de la proportion de patientes présentant: une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales (Fosamax 7,9% contre placebo 15,0%; réduction du risque de 47%); deux ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales (0,5% contre 4,9%; réduction de 90%); une ou plusieurs fractures vertébrales douloureuses (2,3% contre 5,0%; réduction de 54%); toute fracture clinique (c.-à-d. douloureuse) (13,8% contre 18,1%; réduction de 26%); fractures de la hanche (1,1% contre 2,2%; réduction de 51%, p= 0,047) et fractures du poignet (2,2% contre 4,1%; réduction de 48%, p= 0,013).
Durant trois ans, la réduction de la fréquence des fractures vertébrales (Fosamax contre placebo) dans cette étude était cohérente avec les résultats des deux grandes études antérieures (voir plus haut), dans le cadre desquelles 20% des femmes présentaient une fracture vertébrale avant le début de l'étude.
L'analyse des données poolées de 5 autres études sur l'ostéoporose a montré une réduction des fractures de la hanche et du poignet de proportion similaire. Globalement, ces résultats consistants montrent l'efficacité de Fosamax pour la réduction de l'incidence des fractures ostéoporotiques au niveau de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet et par conséquent dans les localisations les plus fréquentes des fractures ostéoporotiques chez les femmes en post-ménopause.
Traitement de l'ostéoporose chez les hommes
Bien que l'ostéoporose soit moins fréquente chez les hommes que chez les femmes en post-ménopause, une fraction significative des fractures dues à l'ostéoporose apparaît chez les hommes. La prévalence des déformations vertébrales paraît être semblable chez les hommes et les femmes. Le traitement de deux ans au Fosamax à la dose de 10 mg par jour d'hommes atteints d'ostéoporose a entraîné une réduction de près de 60% de l'élimination rénale de N-télopeptides pontés du collagène de type I et une réduction de près de 40% de la phosphatase alcaline spécifique aux os. Des réductions similaires ont été observées lors d'une étude d'une année avec Fosamax 70 mg une fois par semaine chez des hommes.
L'efficacité de Fosamax une fois par jour a été étudiée chez des hommes souffrant d'ostéoporose dans le cadre de deux études cliniques.
Dans une étude de deux ans, tous les patients (âgés de 31 à 87 ans, moyenne 63 ans) de l'étude présentaient soit 1) une densité osseuse (BMD) avec un score T de ≤–2 au col du fémur et de ≤–1 à la colonne lombaire, ou 2) la présence d'une fracture ostéoporotique et une BMD avec un score T de ≤–1 au col du fémur. 86 hommes présentaient une diminution du taux de testostérone libre au début de l'étude. Les hommes qui présentaient une affection sévère du tractus gastro-intestinal supérieur (p.ex. ulcère) en l'espace d'une année avant le début de l'étude avaient été exclus de l'étude. Les patients des groupes placebo et verum ont reçu en supplément 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. Après 2 ans, les hausses moyennes de la densité osseuse sous 10 mg de Fosamax par jour par rapport au placebo étaient les suivantes: colonne lombaire 5,3%; col du fémur 2,6%; trochanter 3,1% et densité osseuse totale 1,6% (tous p ≤0,001). De manière consistante avec les études à plus large envergure menées chez des femmes en post-ménopause, Fosamax à la dose de 10 mg par jour a provoqué chez ces hommes une réduction de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales (évaluées par diagnostic quantitatif aux rayons X) par rapport au placebo (0,8% contre 7,1%, p= 0,017) et par conséquent également une réduction de la diminution de la taille corporelle (–0,6 contre –2,4 mm; p= 0,022).
Lors d'une étude d'une année (âge entre 38 et 91, moyenne 66 ans), la hausse moyenne de la densité osseuse sous traitement de Fosamax 70 mg une fois par semaine a été significative par rapport au placebo aux sites suivants: colonne lombaire 2,8% (p ≤0,001); col fémoral 1,9% (p= 0,007), trochanter 2,0% (p ≤0,001) et densité osseuse totale 1,2% (p= 0,018). Ces augmentations de la densité osseuse ont été comparables à celles observées en l'espace d'une année lors de l'étude avec 10 mg de Fosamax une fois par jour.
Dans les deux études, l'efficacité de Fosamax a été indépendante de l'âge, de la fonction des gonades ou de la valeur initiale de la densité osseuse (col fémoral et colonne lombaire).