Pharmacocinétique

Absorption
Chez des volontaires sains, lamotrigine est rapidement et totalement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (Tmax).
Après l'administration d'une dose de 120 mg de lamotrigine à 12 volontaires sains, la valeur moyenne de la Cmax était de 1,4 ± 0,33 µg/ml.
La prise d'aliments allonge le Tmax, qui atteint 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.
Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à la dose maximale testée de 450 mg.
Il existe une importante variabilité interindividuelle de la concentration maximale à l'état d'équilibre. La variabilité intra-individuelle est par contre faible.
Distribution
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise une toxicité.
Le volume de distribution n'est pas dépendant de la dose et se situe entre 0,92 et 1,22 l/kg.
On ne dispose d'aucune donnée relative au passage de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse, allaitement»).
Métabolisme
La lamotrigine est fortement métabolisée. Le métabolisme passe essentiellement par les UDP-glucuronyltransférases pour donner les 2-N et 5-N-glucuronides. Un métabolite 2-N-méthyl est en outre formé.
Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l'état d'équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.
Cependant, rien n'indique que la lamotrigine induit le système enzymatique du cytochrome P450 à un point tel que l'on puisse s'attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement notables.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine, dont en moyenne 10% environ sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état d'équilibre chez l'adulte en bonne santé est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte en bonne santé est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée en association avec un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement d'association avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (± 14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.
La clairance corporelle totale fait l'objet d'importantes variations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants:
La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l'enfant que chez l'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand lamotrigine est administré avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d'administration concomitante de lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45–50 heures.
Il existe encore peu de données concernant les enfants de moins de 2 ans.
Patients âgés:
Les résultats d'une analyse de population ayant inclus des patients épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans par rapport à 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes par rapport à 37 ml/min chez les patients âgés).
La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance était en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.
Patients insuffisants rénaux:
Des études pharmacocinétiques menées avec une dose unique chez des insuffisants rénaux ont montré que la pharmacocinétique de la lamotrigine était peu modifiée, mais que la concentration plasmatique du principal métabolite glucuronoconjugué était multipliée par presque 8 par suite de la réduction de la clairance rénale.
Patients insuffisants hépatiques:
Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 sujets atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance était de 0,31 ml/min/kg (grade A), 0,24 ml/min/kg (grade B) et 0,10 ml/min/kg (grade C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.