Propriétés/Effets

Code ATC
N03AX09
Mécanisme d’action
La lamotrigine est une phényltriazine à action anticonvulsive.
Les résultats des études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques menées sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant, des décharges répétitives continues et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d’épilepsie, que les salves de potentiels d’action suscitées par le glutamate.
Pharmacodynamique
Des études in vitro montrent que la lamotrigine exerce une activité antiarythmique de classe IB à des concentrations thérapeutiques pertinentes. Elle inhibe les canaux sodiques cardiaques humains avec un début et un arrêt rapides de l’action cinétique et une forte dépendance au voltage, conformément à d’autres agents antiarythmiques de classe IB. À des doses thérapeutiques, la lamotrigine n’a pas ralenti la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) chez des sujets en bonne santé dans le cadre d’une étude approfondie sur l’intervalle QT; toutefois, chez les patients présentant une cardiopathie structurelle ou fonctionnelle importante sur le plan clinique, la lamotrigine pourrait potentiellement ralentir la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) et induire une proarythmie, ce qui peut entraîner une mort cardiaque subite.
Des tests spéciaux qui permettent d’évaluer l’effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu’à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu’un placebo. Il n’y avait ni perturbation significative de la motricité oculaire fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
Efficacité clinique
Efficacité clinique en prévention des phases dépressives chez les patients présentant un trouble bipolaire
L’efficacité de la lamotrigine à prévenir les phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée par deux études pivotales.
Les deux essais cliniques indépendants, multicentriques et randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo et lithium pour évaluer l’efficacité d’une dose fixe (SCAB2003) ou d’une dose variable (SCAB2006) de lamotrigine pour la prévention prolongée des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s’agissait de patients qui avaient présenté auparavant ou présentaient encore un important épisode dépressif (essai SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (essai SCAB2006). Après avoir été stabilisée par la lamotrigine en monothérapie ou un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été randomisés en différents groupes: dose fixe de lamotrigine (essai SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
Les patients ont été affectés par randomisation à une monothérapie donnée qui a été poursuivie sous surveillance jusqu’à ce que l’investigateur juge cliniquement nécessaire d’intervenir en prescrivant un autre médicament psychotrope (ou un traitement par électrochocs) de façon à traiter une récidive/rechute, déjà présente ou imminente, d’épisode affectif de trouble bipolaire. Ce délai (entre la première dose pendant la phase randomisée et la première prescription d’une intervention thérapeutique) était appelé TIME. Les autres critères d’évaluation étaient le délai écoulé jusqu’à une intervention motivée par un épisode maniaque (TIMan) et le délai écoulé jusqu’à une intervention motivée par un épisode dépressif (TIDep).
Dans les deux essais cliniques, l’analyse principale du délai écoulé jusqu’à la survenue d’un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tableau 1), du TIDep (Tableau 2) et du TIMan (Tableau 3) a montré qu’au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe lamotrigine que dans le groupe placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).
Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Evaluation de l’efficacité du traitement par le TIME (ABE)*

*Dans cette analyse, tous les participants ayant abandonné l’étude avant d’avoir atteint le TIME ont été considérés comme ayant atteint le TIME, à l’exception des participants chez lesquels l’événement indésirable motivant l’arrêt du traitement n’était pas lié à la symptomatologie d’un trouble bipolaire.
Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: évaluation de l’efficacité du traitement par le TIDep

Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Evaluation de l’efficacité du traitement par le TIMan

Pendant la durée de l’étude, le risque d’intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine par rapport au groupe sous placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).