Interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Les uridine-5’-diphospho (UDP)glucuronyltransférases (UGT) semblent être les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.
Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine. Rien ne prouve que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut certes induire son propre métabolisme, mais cet effet n’est que modéré et des conséquences cliniques pertinentes sont peu probables.
Les médicaments dont il a été démontré qu’ils ont une influence cliniquement pertinente sur la concentration de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions spéciales pour la posologie de ce médicament, consulter la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». Les médicaments dont il a été démontré qu’ils ont une influence nulle ou seulement faible sur la concentration de la lamotrigine sont également répertoriés dans le tableau. Aucun effet clinique n’est généralement attendu lors de l’administration concomitante des médicaments mentionnés. Il convient cependant d’être prudent chez les patients dont l’épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations de la concentration de lamotrigine.
Effets de médicaments sur la concentration de la lamotrigine

Pour les instructions posologiques, voir «Posologie/Mode d’emploi» sous «Instructions posologiques particulières en cas d’épilepsie et de trouble bipolaire»; chez les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, voir aussi «Mises en garde et précautions» – «Contraceptifs hormonaux».
Interactions avec les antiépileptiques
Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d’élimination s’allonge, passant en moyenne de 29 heures à 70 heures (± 14 heures). En cas d’administration concomitante de lamotrigine et de valproate, il faut ajuster la dose de lamotrigine (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT augmentent ainsi sa métabolisation de la lamotrigine. La demi-vie d’élimination de la lamotrigine peut alors être réduite à environ 15 heures. En cas d’administration concomitante de lamotrigine et des médicaments précités, il faut ajuster la dose de la lamotrigine (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Chez des patients traités par la carbamazépine et auxquels on a en outre donné de la lamotrigine, des effets sur le SNC tels que vertiges, ataxie, diplopie, vision floue et nausées ont été observés. En général, ces effets secondaires ont disparu dès que la dose de carbamazépine a été réduite. Un effet similaire a été observé dans le cadre d’une étude sur la lamotrigine et l’oxcarbazépine chez des sujets adultes en bonne santé. Toutefois, aucune étude n’a été menée à dose réduite.
Dans le cadre d’une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé à des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d’oxcarbazépine, l’oxcarbazépine n’a provoqué aucune modification au niveau de la métabolisation de la lamotrigine et la lamotrigine n’a exercé aucune influence sur le métabolisme de l’oxcarbazépine.
Une étude menée chez des sujets sains n’a montré aucun effet clinique pertinent sur la pharmacocinétique de la lamotrigine en cas d’administration concomitante de felbamate (1200 mg 2× par jour) et de lamotrigine (100 mg 2× par jour pendant 10 jours).
Selon une analyse rétrospective des taux plasmatiques chez des patients auxquels de la lamotrigine, avec ou sans gabapentine, avait été administrée il semble que la gabapentine ne semble pas affecter la clairance de la lamotrigine.
Les interactions pharmacocinétiques potentielles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été investiguées dans des études cliniques contrôlées par placebo. Les résultats indiquent que ni la lamotrigine n’affecte la pharmacocinétique du lévétiracétam, ni le lévétiracétam n’affecte la pharmacocinétique de la lamotrigine.
L’administration concomitante de prégabaline (200 mg 3× par jour) n’a eu, dans une étude clinique, aucun effet sur la concentration résiduelle de lamotrigine à l’état d’équilibre.
Le topiramate n’a pas induit d’altérations des taux plasmatiques de la lamotrigine dans des études cliniques. L’administration de lamotrigine a toutefois entrainé une augmentation de 15% de la concentration du topiramate.
Dans une étude chez des patients épileptiques, l’administration concomitante de zonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour) pendant 35 jours n’a eu aucun effet clinique pertinent sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.
Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients présentant des crises convulsives partielles, l’administration simultanée de lacosamide (200, 400 ou 600 mg/jour) n’a pas eu d’effets sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.
Dans une analyse commune des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l’administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d’emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%.
Bien que des altérations des taux plasmatiques d’autres antiépileptiques aient été signalées, les études contrôlées n’ont révélé aucun indice que la lamotrigine ait un effet sur la concentration plasmatique des antiépileptiques concomitants. Des études in vitro montrent que la lamotrigine ne déplace pas d’autres antiépileptiques de leurs liaisons aux protéines.
Interactions avec des psychotropes
Chez 12 sujets, l’administration orale de doses répétées de bupropion n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d’une dose unique de lamotrigine et a seulement provoqué une légère augmentation de l’AUC du métabolite glucuroconjugué de la lamotrigine.
Dans le cadre d’une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d’olanzapine a eu pour effet de réduire l’AUC et la Cmax de la lamotrigine respectivement de 24% et 20%. La lamotrigine à une dose de 200 mg n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine.
Chez 14 adultes sains, l’administration orale de doses journalières répétées de 400 mg de lamotrigine n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 2 mg de rispéridone. Après administration concomitante de 2 mg de rispéridone et de 2 mg de lamotrigine, 12 sujets sur 14 ont fait état de somnolence, à l’inverse d’un sujet sur 20 en cas d’administration de rispéridone seule et d’aucun en cas d’administration de lamotrigine seule. L’influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n’a pas été examinée dans cette étude.
Dans une étude de pharmacocinétique sur 18 patients adultes souffrant de troubles bipolaires de type I, placés sous un régime de lamotrigine établi (≥100 mg/jour), la dose d’aripiprazole a été augmentée de 10 mg/jour jusqu’à une dose-cible de 30 mg/jour en l’espace de 7 jours. Cette dose a ensuite été administrée quotidiennement pendant 7 autres jours. On a alors observé une diminution moyenne de la Cmax et de l’AUC de la lamotrigine de 10% environ.
Dans les expériences d’inhibition effectuées in vitro, l’incubation simultanée avec de l’amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l’halopéridol ou du lorazépam n’a eu qu’une faible influence sur la formation du dérivé 2-N-glucuroconjugué, le principal métabolite de la lamotrigine. La signification clinique de ces observations n’est pas claire étant donné qu’il n’existe pas d’études menées in vivo. Il faut donc être prudent lorsque l’on associe la lamotrigine à l’une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments qui sont essentiellement métabolisés par l’isoenzyme CYP2D6. Les résultats d’études menées in vitro prouvent en outre qu’il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influent sur la clairance de la lamotrigine.
Chez 20 sujets sains qui ont reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour et 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n’a pas été largement modifiée (<10% de réduction de l’AUC). L’influence de cette association médicamenteuse sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n’a pas été explorée dans cette étude.
Une dose de 100 mg de lamotrigine représente la moitié de la dose d’entretien recommandée pour l’indication «trouble bipolaire», c’est pourquoi les résultats de cette étude ne peuvent pas exclure une influence éventuellement plus forte sur la pharmacocinétique du lithium pendant un traitement avec la lamotrigine aux doses thérapeutiques.
Interactions avec les contraceptifs hormonaux (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Instructions posologiques particulières» et «Mises en garde et précautions»)
Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine
Dans le cadre d’une étude menée sur 16 sujets, l’administration d’une association de 30 μg d’éthinylestradiol et de 150 μg de lévonorgestrel ont provoqué une augmentation de près du double de la clairance orale de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l’AUC de la lamotrigine de 52% et une diminution moyenne de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de la lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif représentant en moyenne près du double des concentrations mesurées sous la co-médication.
D’autres contraceptifs oraux et traitements de substitution hormonale (HET) n’ont pas été investigués bien que ceux-ci puissent avoir un effet semblable sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique du contraceptif hormonal
Dans le cadre d’une étude menée chez 16 sujets, une dose stable de 300 mg de lamotrigine n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l’éthinylestradiol dans un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel a été observée, cette augmentation ayant entraîné une réduction moyenne de l’AUC du lévonorgestrel de 19% et une réduction moyenne de la Cmax de 12%. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d’œstradiol au cours de l’étude a indiqué chez quelques femmes un certain déficit au niveau de la suppression de l’activité hormonale ovarienne bien que la détermination des taux de progestérone dans le sérum n’ait révélé aucune indication hormonale d’une ovulation chez les 16 sujets. L’effet de l’augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l’activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l’efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine (voir «Mises en garde et précautions»). A ce jour, aucune étude n’a été conduite avec une posologie de lamotrigine autre que 300 mg/jour, ni des études sur d’autres médicaments contenant des hormones féminines.
Interactions avec d’autres médicaments
Dans le cadre d’une étude menée chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a eu pour effet d’augmenter la clairance de la lamotrigine et de réduire la durée de demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement de soutien par la rifampicine, le régime thérapeutique recommandé dans le cas d’une co-médication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devrait être utilisé (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Dans une étude chez 18 sujets sains, un traitement associant lopinavir/ritonavir et lamotrigine a entrainé une diminution du taux plasmatique de la lamotrigine de 50% environ. Cet effet a été expliqué par l’induction de la glucuronidation. Chez les patients recevant simultanément lopinavir/ritonavir et lamotrigine, il faudrait par conséquent utiliser le régime thérapeutique recommandé pour la co-médication de lamotrigine et d’inducteurs de la glucuronidation (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n’ont pas été altérées par la co-médication avec la lamotrigine.
Dans une étude chez 17 sujets sains, un traitement associant atazanavir et ritonavir a entrainé une diminution de l’AUC plasmatique de la lamotrigine de 32% en moyenne et de la Cmax de 6% (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Instructions posologiques particulières»).
L’atazanavir en monothérapie, dans la même étude, n’a pas influé de manière significative ou cliniquement pertinente sur l’exposition à la lamotrigine.
Dans une étude chez des sujets adultes en bonne santé, le paracétamol à la dose de 1 g (quatre fois par jour) a réduit l’AUC plasmatique et la Cmin de la lamotrigine de respectivement 20% et 25% en moyenne.
Les résultats d’études in vitro de l’effet de la lamotrigine sur OCT-2 montrent que c’est la lamotrigine, et non pas son métabolite N(2)glucuroconjugué, qui inhibe OCT-2 à des concentrations potentiellement pertinentes cliniquement. Ces résultats démontrent qu’avec un IC50 de 53,8 µM, la lamotrigine est un inhibiteur d’OCT-2 (voir «Mises en garde et précautions»).