Pharmacocinétique

Absorption
Chez les sujets sains, la lamotrigine est rapidement et totalement résorbée à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) était atteinte au bout d’environ 2,5 heures (Tmax).
Après l’administration d’une dose de 120 mg de lamotrigine à 12 volontaires sains, la valeur moyenne de Cmax a été de 1,4 ± 0,33 μg/ml. La prise de nourriture prolonge la Tmax à 3,4 heures, ce qui ne devrait toutefois pas avoir d’importance clinique puisque la quantité absorbée reste la même.
Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu’à 450 mg, la dose maximale testée.
Il existe une variabilité interindividuelle importante sur le plan de la concentration maximale à l’état d’équilibre. Par contre, chez un sujet donné, la concentration intra-individuelle fluctue très peu.
Distribution
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu’un déplacement de la lamotrigine de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques, provoqué par d’autres médicaments, induise des phénomènes toxiques.
Le volume de distribution est indépendant de la dose, il est compris entre 0,92 et 1,22 l/kg.
Il n’existe pas de données à propos du franchissement de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (voir «Grossesse/Allaitement»).
Métabolisme
La lamotrigine est fortement métabolisée. Sa métabolisation aboutit principalement au 2-N- et 5-N-glucuronide sous l’action des UDPglucuronyltransférases. Il se forme aussi un métabolite 2-N-méthyle.
Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l’état d’équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.
Cependant, rien n’indique que la lamotrigine induise le système enzymatique du cytochrome P450 à un point tel que l’on puisse s’attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement notables.
Élimination
L’élimination de la lamotrigine se fait principalement par l’urine. Près de 94% de la dose administrée sont détectés dans les urines, dont près de 10% en moyenne sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous la forme d’un métabolite 2-N-méthyle et 4% sous la forme de métabolites non clairement identifiés. Environ 2% de la dose sont éliminés avec les selles. Chez l’adulte sain, la clairance moyenne à l’état d’équilibre est de 39 ± 14 ml/min. Chez l’adulte en bonne santé, la demi-vie d’élimination moyenne est comprise entre 24 et 35 heures. Elle chute à 15 heures environ si de la lamotrigine est administrée avec un inducteur de la glucuronidation comme la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement associé au valproate seul, la demi-vie d’élimination peut monter à 70 heures (±14 heures) en moyenne. La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose administrée.
La clairance corporelle totale présente des fluctuations interindividuelles considérables, parce que la vitesse de métabolisation est variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l’enfant que chez l’adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d’élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l’enfant que chez l’adulte (en moyenne environ 7 heures) quand la lamotrigine est administrée avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d’administration concomitante de lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45–50 heures.
Il existe encore peu de données concernant les enfants de moins de 2 ans.
Patients âgés
Les résultats d’une analyse de population incluant des épileptiques jeunes et âgés n’ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans, contre 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes, contre 37 ml/min chez les patients âgés).
On a en outre étudié la pharmacocinétique de la lamotrigine chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (entre 0,31 et 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans, après des prises uniques de doses allant de 30 à 450 mg.
Troubles de la fonction rénale
Dans des études pharmacocinétiques menées avec une dose unique chez des insuffisants rénaux, la pharmacocinétique de la lamotrigine était peu modifiée, mais la concentration plasmatique du principal métabolite glucuroconjugué était multipliée par presque 8 par suite de la réduction de la clairance rénale.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude a permis de comparer 24 sujets souffrant d’insuffisance hépatique plus ou moins marquée à 12 volontaires sains, du point de vue de la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a été de 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degré B) et 0,10 ml/min/kg (degré C), contre 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.