Mises en garde et précautions

Éruption cutanée
Dans les études menées en double aveugle avec la lamotrigine, dans les différentes indications, jusqu’à 10% des patients ont présenté des anomalies cutanées contre 5 à 6% sous placebo. De rares cas de réactions cutanées graves, pouvant engager le pronostic vital, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrits. Chez l’adulte, l’incidence des réactions cutanées graves (SJS) se situe à environ 1/1000. Le risque est plus élevé chez les enfants que chez les adultes. Les données disponibles provenant de diverses études indiquent que chez les enfants, l’incidence chez les enfants d’éruptions cutanées qui exigent une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100.
Tous les patients (adultes et enfants), chez lesquels survient une éruption cutanée, doivent être immédiatement examinés. S’il n’est pas possible d’exclure avec certitude tout lien de causalité avec la médication, il faut interrompre immédiatement le traitement par Lamotrigin Desitin. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Desitin chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d’une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l’emportent clairement sur les risques. Après la survenue d’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d’une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l’utilisation de lamotrigine, le patient / la patiente ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
Dans la majorité des cas, il s’agissait d’éruptions cutanées légères et autolimitées. Les éruptions, le plus souvent de type maculopapuleux, surviennent en général au cours des 8 premières semaines de traitement et disparaissent après l’arrêt du médicament. Bien que la majorité des patients se soit retrouvée sans troubles après l’arrêt du traitement, il a toutefois subsisté quelques cas de cicatrices irréversibles. Rares ont été les cas de décès (voir «Effets indésirables»). Chez 2% des patients, le traitement a dû être interrompu en raison de réactions cutanées.
Surtout chez l’enfant, la survenue d’un exanthème peut être prise à tort pour une infection. C’est pourquoi, quand il apparaît des symptômes tels qu’exanthème et fièvre au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager l’hypothèse d’un effet indésirable du médicament.
Il semble en outre exister une étroite relation entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (voir «Posologie/Mode d’emploi»):
doses initiales fortes et non-respect des recommandations concernant l’augmentation lente de la dose;
prise concomitante de valproate.
La prudence s’impose lors du traitement de patients avec des antécédents d’allergie ou d’éruption cutanée sous d’autres antiépileptiques, car la fréquence des éruptions cutanées bénignes lors du traitement par la lamotrigine est environ trois fois supérieure chez ces patients comparée aux patients ne présentant pas de tels antécédents.
Réactions d’hypersensibilité
Des exanthèmes ont également été décrits dans le cadre d’un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), aussi connu sous le nom de «syndrome d’hypersensibilité». Cette pathologie est associée aux symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux, ainsi que méningite aseptique (voir «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique du syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) et à une défaillance multiviscérale. Il faut souligner que les signes systémiques d’hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester avant même l’apparition des anomalies cutanées.
S’il y a de tels symptômes, il faut immédiatement examiner le patient et arrêter le traitement par Lamotrigin Desitin après exclusion d’autres causes possibles.
Méningite aseptique
Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (voir «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d’une atteinte d’autres systèmes d’organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d’une réaction d’hypersensibilité dans ces cas.
La méningite aseptique s’est avérée réversible dans la majeure partie des cas à l’interruption du traitement mais, dans une série de cas, elle est apparue à nouveau avec la reprise du traitement, conduisant à une reprise rapide des symptômes, lesquels étaient souvent plus fortement marqués. Le traitement avec la lamotrigine ne devrait pas être repris chez des patients ayant dû interrompre leur traitement en raison d’une méningite aseptique liée à une prise précédente de lamotrigine.
Arrêt de la lamotrigine chez des patients épileptiques
Comme avec les autres antiépileptiques, une suppression brutale de Lamotrigin Desitin peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C’est pourquoi, sauf dans les cas où une suppression brutale est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigin Desitin, en diminuant les doses en l’espace de 2 semaines.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH est survenue chez des patients adultes et pédiatriques en lien avec la prise de lamotrigine (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome menaçant potentiellement le pronostic vital avec une activation pathologique du système immunitaire. Si la LHH n’est pas détectée et traitée précocement, son évolution est fréquemment fatale. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d’une grave inflammation systémique tels que fièvre, éruption cutanée, hépato-splénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes apparaissent généralement en l’espace de quelques jours et jusqu’à 4 semaines après le début du traitement. Les patients chez qui de tels signes et symptômes se manifestent doivent être examinés immédiatement et leur état doit être évalué en vue d’un éventuel diagnostic de LHH. L’administration de lamotrigine est suspendue aussi longtemps qu’une étiologie alternative ne peut être établie.
Aggravation clinique et risque de suicide
Chez les patients souffrant d’un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l’apparition d’idées suicidaires ainsi que des tentatives de suicide (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments, y compris la lamotrigine, pour le traitement des troubles bipolaires. 25% à 50% des patients souffrant de troubles bipolaires font une fois au moins une tentative de suicide. Il y a en outre des indices que chez les épileptiques aussi, le risque de suicidalité est élevé (voir ci-dessous).
C’est pourquoi, les patients sous lamotrigine pour traiter des troubles bipolaires doivent être étroitement surveillés au début d’un nouveau cycle de traitement ou lors d’un changement de la dose en ce qui concerne une aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) et la suicidalité. Certains groupes de patients, comme ceux avec un comportement ou des idées suicidaires à l’anamnèse et les jeunes adultes, semblent présenter un risque plus élevé d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide et doivent par conséquent être étroitement surveillés durant leur traitement. Ceci vaut tout particulièrement aussi pour des patients chez qui de tels symptômes ont été observés immédiatement avant l’instauration du traitement.
Chez les patients présentant une aggravation clinique de leur état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou l’apparition d’une suicidalité, un changement de traitement est à considérer, en particulier si ces symptômes sont marqués, s’ils surviennent brusquement ou s’ils ne faisaient pas partie des symptômes présentés jusqu’ici par le patient. Dans ces cas-là, un arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire.
Il existe des indications que chez les épileptiques, le risque de suicidalité est élevé. Une analyse de la FDA (États-Unis) publiée en janvier 2008 et portant sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo avec un total de 11 antiépileptiques, dont la lamotrigine, a montré que pour les patients épileptiques, le risque de suicidalité était 3,6 fois plus grand sous ces médications que sous placebo. Prises individuellement, ces substances étudiées ne se distinguent pas de manière pertinente les unes des autres en ce qui concerne le risque de suicidalité. Dans cette analyse, l’augmentation du risque chez des patients épileptiques était même beaucoup plus marquée que chez les patients présentant des maladies psychiatriques (comme les troubles bipolaires), l’augmentation du risque étant 1,6 fois plus élevée. Dans l’ensemble, sous tous les antiépileptiques et pour toutes les indications, des idées et des comportements suicidaires ont été observés chez 0,43% des personnes sous verum contre 0,22% des personnes sous placebo.
Les patients (et leur encadrement) doivent être rendus attentifs à la nécessité de surveiller l’apparition d’idées suicidaires, d’un comportement suicidaire ou d’intentions autodestructrices. Si de tels symptômes surviennent, il faut immédiatement consulter le médecin.
Contraceptifs hormonaux
Effets des contraceptifs hormonaux sur l’efficacité de la lamotrigine:
Une association éthinylestradiol/lévonorgestrel a pour effet d’augmenter d’environ un facteur 2 la clairance de la lamotrigine, ce qui entraîne une réduction des taux de lamotrigine (voir «Interactions»). Après la titration de la dose, des doses d’entretien plus élevées de lamotrigine s’avèrent donc dans la plupart des cas nécessaires en vue d’obtenir un effet thérapeutique optimal (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions posologiques particulières»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine, mais prenant un contraceptif hormonal pour lequel est prévu un intervalle sans principe actif (p. ex. «semaine sans prise»), une augmentation graduelle temporaire des taux de lamotrigine est observée dans cet intervalle, pouvant entrainer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les augmentations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il convient de rendre les patientes attentives à ces fluctuations.
L’altération de la clairance de la lamotrigine doit être pris en considération particulièrement chez les femmes qui commencent ou finissent la prise de contraceptifs hormonaux durant le traitement par la lamotrigine. Dans la plupart de ces cas, une adaptation de la dose de la lamotrigine s’avère nécessaire.
Effets de la lamotrigine sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux:
Une prise de lamotrigine en association avec un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel) entraîne une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel ainsi qu’une modification des taux sériques de FSH et de LH (voir «Interactions»). On ne peut pas exclure définitivement le fait que l’efficacité contraceptive chez certaines patientes prenant un contraceptif hormonal en association avec de la lamotrigine soit diminuée. Par conséquent, les patientes doivent être invitées à signaler immédiatement des modifications de leurs menstruations, à savoir des métrorragies.
Effets de la lamotrigine sur les substrats du transporteur de cation organique 2 (OCT-2)
La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale via les protéines OCT-2 (voir «Interactions»). Avec certains médicaments, dont l’élimination passe principalement par cette voie, les concentrations plasmatiques peuvent par conséquent augmenter. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l’OCT-2 avec fenêtre thérapeutique étroite n’est pas recommandée.
Dihydrofolate-réductase
La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate-réductase; c’est pourquoi, en cas de traitement prolongé, une interférence avec le métabolisme des folates est possible.
Toutefois, pendant des traitements ayant duré jusqu’à un an, des modifications significatives du taux d’hémoglobine, du volume globulaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n’ont pas pu être constatées. Dans le petit groupe étudié (n=14), la concentration érythrocytaire de folates ne s’est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
Altérations de la fonction hépatique
Tant dans le cadre des syndromes d’hypersensibilité qu’en dehors de ceux-ci, on a observé des troubles de la fonction hépatique / une défaillance hépatique. Une augmentation des taux d’enzymes hépatiques et de rares cas de troubles de la fonction hépatique, y compris l’hépatite et l’insuffisance hépatique grave (avec issue fatale dans de très rares cas) et une pancréatite, ont été décrits. Chez les patients présentant d’autres symptômes d’une réaction d’hypersensibilité, on recommandera donc de contrôler aussi les paramètres de la fonction hépatique.
Rhabdomyolyse, défaillance multi-organes, DIC
On rapporte dans la littérature que les crises d’épilepsie sévères, y compris l’état de mal épileptique, peuvent induire une rhabdomyolyse, une défaillance de plusieurs organes et une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) d’issue mortelle. Des cas similaires sont survenus sous traitement antiépileptique par la lamotrigine.
ECG typique de Brugada
Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d’ECG typique de Brugada, bien qu’aucun lien de causalité n’ai pu être confirmé. Aussi, l’utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu’avec une prudence particulière, s’il n’existe aucune autre alternative thérapeutique (voir «Propriétés/Effets» sous Pharmacodynamique).
Anomalies du rythme cardiaque et de la conduction
Des tests in vitro ont montré que la lamotrigine exerce une activité antiarythmique de classe IB à des concentrations thérapeutiques pertinentes. Sur la base de ces observations in vitro, la lamotrigine pourrait potentiellement ralentir la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) et induire une proarythmie, ce qui peut entraîner une mort cardiaque subite, chez les patients présentant une cardiopathie structurelle ou fonctionnelle importante sur le plan clinique. Par conséquent, tout bénéfice escompté ou observé de la lamotrigine chez ces patients doit être évalué avec soin par rapport aux risques possibles de manifestations cardiaques graves ou mortelles. L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs des canaux sodiques peut encore augmenter le risque de proarythmie (voir «Propriétés/Effets» sous Pharmacodynamique).
Précautions particulières lors du traitement de troubles bipolaires par Lamotrigin Desitin
Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
Le traitement médicamenteux des enfants et adolescents souffrant d’affections dépressives sévères et d’autres troubles psychiatriques est lié à un risque accru d’idées et de comportements suicidaires.
Traitements associés en cas de troubles bipolaires
Pour les patients atteints de troubles bipolaires ayant un risque imminent d’épisode manique, il faut envisager un traitement par association si la situation clinique l’exige. Actuellement il n’existe pas de données contrôlées concernant l’utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire. Les quelques données disponibles à propos de la sécurité d’emploi et des interactions (voir «Interactions») lors d’un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre lithium et lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».