OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: fluconazolum.

Excipients 

Capsules 50 mg et 200 mg: color.: E 133; excipiens pro capsula.

Capsules 150 mg: excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 50 mg, 150 mg et 200 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Candidoses des muqueuses. Elles englobent l'atteinte du tractus oropharyngé et de l'oesophage, de même que la candidose mucocutanée et buccale atrophique chronique (irritation chez les porteurs de prothèses dentaires).
Les patients sans pathologie concomitante de même que les patients en situation
d'immunodéficience peuvent être traités.
Candidose vaginale aiguë ou récidivante.
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients ayant des tumeurs malignes prédisposés à de telles infections suite à la chimiothérapie cytotoxique ou à la radiothérapie. Dermatomycose y compris Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, infections cutanées à Candida et Pityriasis versicolor.
L'utilisation dans les onychomycoses n'est pas documentée cliniquement.
Candidémie.
Cryptococcose méningée et prophylaxie des récidives de la cryptococcose méningée chez les patients atteints d'un SIDA. Chez une partie des patients ayant une cryptococcose méningée, le fluconazole a un effet mycologique plus lent que l'amphotéricine B ou l'association amphotéricine B plus flucytosine. Mais les proportions de guérison ne sont pas significativement différentes. Possibilités d'emploi (pas encore confirmées par des études comparatives): autres cryptococcoses (p.ex. pulmonaires, cutanées). Les patients sans pathologie concomitante, atteints d'un SIDA, après transplantations d'organes et les autres patients immunodéprimés peuvent être traités par le fluconazole.

Posologie/Mode d'emploi

La dose journalière de Fluconazole-Mepha doit être fixée en fonction de la gravité de l'infection à champignon. La plupart des candidoses vaginales et oesophagiennes répondent à un traitement en dose unique. Le traitement des infections imposant des doses multiples doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les examens de laboratoire montrent que l'infection active a disparu. Un traitement de trop brève durée peut être à l'origine de récidives de l'infection active. Les patients atteints d'un SIDA ayant une cryptococcose méningée ou des candidoses muqueuses superficielles récidivantes ont généralement besoin d'un traitement de longue durée pour prévenir les récidives.

Adultes
1. Dans la candidose oropharyngée, le traitement par 50-100 mg une fois par jour pendant 7-14 jours s'est avéré efficace. En cas de grave déficience immunitaire, le traitement peut si nécessaire être poursuivi plus longtemps.
Les porteurs de prothèses dentaires souffrant de candidose buccale atrophique doivent être traités par une dose journalière de 50 mg pendant 14 jours. Ils doivent également effectuer un traitement antiseptique de leurs prothèses.
Dans les autres infections muqueuses à Candida (à l'exception de la candidose vaginale, voir ci-dessous), le traitement par 50 mg par jour pendant 14-30 jours est efficace.
Dans la candidose oesophagienne, la dose unique de 400 mg de fluconazole est un schéma posologique alternatif efficace.
2. Dans la candidose vaginale, Fluconazole-Mepha doit être administré en dose orale unique de 150 mg.
3. Dans la prophylaxie des infections à Candida chez les patients ayant une neutropénie sous chimio-ou radiothérapie, il est recommandé d'administrer 50 mg de fluconazole une fois par jour aussi longtemps que ces patients courent un risque de mycose. L'administration de fluconazole doit commencer quelques jours avant la manifestation prévue de la neutropénie et poursuivie 7 jours encore après que le nombre des neutrophiles soit remonté en dessus de 1000/mm³.
Chez les patients sous chimiothérapie mais sans neutropénie grave, une dose de 400 mg de Fluconazole-Mepha une seule fois par semaine est efficace pour limiter le risque de candidose oropharyngée.
4. Dans les dermatomycoses, y compris Tinea pedis, corporis et cruris, et dans les infections cutanées à Candida, une seule dose hebdomadaire de 150 mg ou une dose journalière de 50 mg sont recommandées. La durée de traitement est normalement de 2-4 semaines, mais peut aller jusqu'à 6 semaines pour Tinea pedis.
Dans le Pityriasis versicolor, la dose recommandée est de 300 mg une seule fois par semaine pendant 2 semaines. Une troisième dose de 300 mg peut être nécessaire chez certains patients, mais une dose unique de 300-400 mg peut par contre suffire chez d'autres. Un schéma posologique alternatif est une dose journalière de 50 mg pendant 2 à 4 semaines.
5. Dans la candidémie, la dose journalière usuelle est de 400 mg le premier jour et de 200 mg les jours suivants. En fonction de la réponse clinique, cette dernière dose peut être augmentée à 400 mg par jour. La durée de traitement est fonction de la réponse clinique.
6. Posologie dans la cryptococcose méningée et pour la prophylaxie des récidives de cryptococcose méningée chez les patients atteints d'un SIDA, voir paragraphes 6.a et 6.b.
6.a. Dans la cryptococcose méningée et les autres cryptococcoses, la dose journalière usuelle est de 400 mg le premier jour et de 200-400 mg les jours suivants, en fonction de la réponse du patient. La durée de traitement des cryptococcoses dépend de la réponse clinique et mycologique, mais dans la cryptococcose méningée, elle est généralement de 6-8 semaines.
6.b. Pour la prophylaxie des récidives de la cryptococcose méningée chez les patients atteints d'un SIDA ayant bien répondu au traitement primaire, ces patients peuvent sans restriction recevoir le fluconazole à une dose journalière de 200 mg en traitement suppressif.
Tant qu'il n'y a pas d'expérience sur la durée nécessaire de ce traitement, il est recommandé de le poursuivre indéfiniment.

Recommandations posologiques spéciales 

Enfants
Comme pour les mêmes infections de l'adulte, la durée de traitement dépend de la réponse clinique et mycologique. Le fluconazole s'administre 1× par jour.
La dose de fluconazole recommandée dans les infections des muqueuses à Candida est de 2-3 mg/ kg par jour. Il est possible d'administrer une dose initiale de 4-6 mg/kg le premier jour pour atteindre plus rapidement les concentrations d'état d'équilibre.
Pour le traitement de la candidémie et des cryptococcoses, la dose journalière recommandée est de 6-12 mg/kg selon la gravité de l'infection.
Chez les patients immunodéprimés en raison d'une neutropénie sous chimio- ou radiothérapie et courant un risque accru, la dose recommandée pour la prophylaxie d'une candidose est de 3 mg/kg par jour (voir posologie adultes).

Patients âgés
Pour autant que la fonction rénale ne soit pas diminuée, suivre les recommandations posologiques normales. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min), calculer la dose comme ci-dessous.

Patients en insuffisance rénale
Le fluconazole est éliminé dans l'urine essentiellement sous forme non métabolisée. En dose unique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
En cas de prises multiples de Fluconazole-Mepha, les patients en insuffisance rénale doivent recevoir une dose initiale entre 50 mg et 400 mg. La dose journalière (en fonction de l'indication) sera ensuite adaptée comme suit:

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Clearance de la            Pour-cent de la dose     
créatinine (ml/min)        recommandée              
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>50                        100%                     
Â≤50 (sans dialyse)         50%                     
Dialyse régulière          100% après chaque dialyse
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Contre-indications

Fluconazole-Mepha est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l'égard du fluconazole, à d'autres constituants de Fluconazole-Mepha ou à des composés azolés apparentés.
L'administration de terfénadine, de pimozide ou de cisapride à des patients traités par Fluconazole-Mepha est également contre-indiquée (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

De rares cas de grave hépatotoxicité ont été observés sous fluconazole, dont certains à issue fatale, mais surtout chez des patients souffrant de graves maladies de base. Dans les cas d'hépatotoxicité en relation avec le fluconazole, aucune relation évidente n'a pu être observée entre dose journalière totale, durée de traitement, sexe ou âge des patients. De manière générale, l'hépatotoxicité du fluconazole a été réversible après l'arrêt du traitement.
Les tests des fonctions hépatiques doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement de fluconazole.
Les patients présentant des résultats pathologiques pendant le traitement de fluconazole doivent être surveillés quant à l'apparition d'une atteinte hépatique plus grave. Fluconazole-Mepha doit être interrompu dès qu'apparaissent des signes ou symptômes cliniques d'hépatopathie imputable au fluconazole.
Le fluconazole est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450, et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4. L'administration de fluconazole à un patient prenant par ailleurs d'autres substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4 peut faire augmenter les concentrations sériques de ces substances. Si ces substances ont une marge thérapeutique étroite, ces patients doivent être surveillés de très près (voir «Interactions»). De rares patients ont présenté des réactions cutanées exfoliatives, dont syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, pendant un traitement de fluconazole. Les patients atteints d'un SIDA ont davantage tendance à présenter de telles graves réactions cutanées. Si un patient traité pour une mycose superficielle développe un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole, le traitement doit être interrompu. Si un patient ayant une mycose invasive/ systémique développe un exanthème, il doit être surveillé de très près et le fluconazole doit être interrompu dès qu'il présente des lésions cutanées bulleuses ou un érythème polymorphe. De rares réactions anaphylactiques ont été décrites, comme avec d'autres azolés.

Interactions

Le fluconazole inhibe le métabolisme de plusieurs médicaments ou interagit d'une autre manière avec certains médicaments (voir ci-dessous). Si les patients reçoivent de tels médicaments en plus du fluconazole, ils doivent être surveillés de près et les concentrations sériques de ces médicaments doivent être dosées plus fréquemment.

Système du cytochrome P450
Le fluconazole est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
Lors de l'administration parallèle de fluconazole et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis [Hypericum perforatum] ou spécialités contenant du millepertuis), toute diminution de la concentration sérique de fluconazole ne peut être exclue. Chez les patients traités par fluconazole, les concentrations plasmatiques des inducteurs du CYP3A4 doivent donc être dosées et la dose de fluconazole doit être adapté le cas échéant. Le fluconazole est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4. L'administration de fluconazole à des patients prenant simultanément d'autres substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4 peut donc provoquer une augmentation des concentrations sériques de ces substances. En l'absence de toute information définitive à ce sujet, le fluconazole ne doit être administré qu'avec prudence à de tels patients. Les patients doivent être surveillés de près.

Erythromycine, antimycosiques imidazolés
Comme l'érythromycine et quelques antimycosiques imidazolés sont oxydés par une réaction de métabolisation habituelle à laquelle participe l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, toute interaction entre le fluconazole (un dérivé triazolé) et l'érythromycine ou certains antimycosiques imidazolés ne peut être exclue.

Azithromycine
Une étude d'interaction pharmacocinétique a montré qu'il n'y a aucune interaction entre azithromycine (1200 mg) et fluconazole (800 mg) en doses uniques.

Anticoagulants
Dans une étude d'interaction chez des sujets sains sous fluconazole, le temps de prothrombine a augmenté de 12% après administration de warfarine. Dans les expériences postmarketing, tout comme avec d'autres antimycosiques azolés, des hémorragies (hématome, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, hématurie et méléna), de même qu'une ascension du temps de prothrombine ont été observées chez les patients traités simultanément par fluconazole et warfarine. Si des patients sous dérivés coumariniques sont traités en parallèle par fluconazole, il s'agit de contrôler de près leur temps de Quick et d'adapter la dose de leurs anticoagulants en conséquence.

Sulfonylurées
Chez des volontaires sains, le fluconazole a augmenté la demi-vie sérique des sulfonylurées (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) administrées simultanément par voie orale. Si des diabétiques sont traités en parallèle par fluconazole et sulfonylurées, il s'agit de contrôler de près leur glycémie et de prévenir toute éventuelle hypoglycémie.

Hydrochlorothiazide
Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains a pu montrer que l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole faisait augmenter de 40% la concentration plasmatique du fluconazole. Une ascension de la concentration de cet ordre de grandeur n'exige aucune adaptation posologique lors de l'administration en parallèle de diurétiques et de Fluconazole-Mepha. Mais il s'agit de tenir compte de ce fait chez les patients en insuffisance rénale.

Phénytoïne
Lors de l'administration simultanée de Fluconazole-Mepha et de phénytoïne, il se peut que l'ascension des concentrations de phénytoïne soit cliniquement significative. S'il est indispensable d'administrer ces deux médicaments ensemble, contrôler régulièrement les concentrations sanguines de phénytoïne et adapter les doses de phénytoïne en conséquence.

Contraceptifs oraux
Deux études pharmacocinétiques ont été effectuées avec un contraceptif oral combiné et fluconazole (administré à plusieurs reprises). Après administration de 50 mg de fluconazole par jour, les concentrations des deux hormones n'ont pas varié de manière significative. Après la prise de 200 mg de fluconazole par jour par contre, l'AUC (surface sous la courbe concentration-temps) de l'éthinyloestradiol a augmenté de 40% et celle du lévonorgestrel de 24%. La prise journalière de 200 mg de fluconazole en même temps que celle de contraceptifs oraux combinés peut provoquer un retard de règles.
Après administration de 50 mg de fluconazole pendant 28 jours, ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l'homme ni celle de stéroïdes chez la femme en âge de procréer n'ont été influencées. 200-400 mg de fluconazole par jour n'ont eu aucun effet clinique significatif sur les concentrations de stéroïdes endogènes ni sur la sécrétion de cortisol stimulée par l'ACTH chez des volontaires masculins sains.

Rifampicine
L'administration simultanée de fluconazole et de rifampicine peut faire diminuer de 25% l'AUC (surface sous la courbe concentration temps) et de 20% la demi-vie du fluconazole. En cas de traitement en parallèle par rifampicine, il s'agit donc d'envisager d'augmenter la dose de fluconazole.

Ciclosporine
Une étude pharmacocinétique chez des transplantés rénaux a observé que l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole provoquait une ascension lente des concentrations de ciclosporine. Une autre étude a par contre montré qu'une administration de plusieurs doses de fluconazole 100 mg par jour chez des transplantés de moelle osseuse n'a aucune influence sur les concentrations de ciclosporine. Chez les patients traités simultanément par fluconazole, il est donc recommandé de contrôler de près les concentrations plasmatiques de ciclosporine et d'en adapter la dose en conséquence.

Théophylline
Dans une étude d'interaction contrôlée contre placebo, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a provoqué une diminution de 18% de la vitesse d'élimination plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de hautes doses de théophylline, ou courant pour toute autre raison un risque accru d'intoxication à la théophylline, doivent donc être surveillés quant aux signes d'intoxication à la théophylline pendant leur traitement de fluconazole. Leur traitement doit être adapté dès qu'apparaissent des signes de toxicité.

Terfénadine
Comme de graves arythmies cardiaques secondaires à un allongement de l'intervalle QTc se sont produites chez des patients traités par antimycosiques azolés et terfénadine, des études d'interaction ont été entreprises.
Une étude avec 200 mg de fluconazole par jour n'a montré aucun allongement du QTc. Dans une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour, les concentrations plasmatiques de terfénadine ont par contre significativement augmenté. Du fait de l'absence de possibilités de surveillance en ambulatoire, l'administration simultanée de fluconazole et de terfénadine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Cisapride
Des accidents cardiaques, dont des torsades de pointe, ont été rapportés lors de l'administration simultanée de fluconazole et de cisapride. L'administration de cisapride à des patients recevant déjà du fluconazole est donc contre-indiquée.

Rifabutine
Il y a des rapports d'une interaction entre fluconazole et rifabutine, avec augmentation des concentrations sériques de rifabutine. Une uvéite a été signalée lors de l'administration simultanée de ces deux substances. Les patients recevant en même temps fluconazole et rifabutine doivent donc être surveillés consciencieusement.

Tacrolimus
Il y a des rapports sur une interaction entre fluconazole et tacrolimus. Elle consiste en une ascension des concentrations sériques de tacrolimus pouvant aller jusqu'à la néphrotoxicité. Les patients recevant simultanément tacrolimus et fluconazole doivent donc être surveillés consciencieusement.

Zidovudine (AZT)
Les résultats de 2 études pharmacocinétiques montrent une ascension des concentrations de zidovudine résultant probablement d'une diminution de la transformation de la zidovudine en son principal métabolite. Une étude a dosé les concentrations de zidovudine chez des patients ayant un SIDA ou un ARC avant et après l'administration de 200 mg de fluconazole par jour pendant 15 jours. Il y a eu une ascension significative de l'AUC de la zidovudine (+20%). Dans une seconde étude randomisée et en cross-over, avec un double traitement sur 2 périodes, les concentrations de zidovudine ont été examinées chez des patients infectés par le VIH. Ces patients ont reçu à 2 reprises, à intervalle de 21 jours, 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures avec ou sans 400 mg de fluconazole par jour pendant 7 jours. L'AUC de la zidovudine a significativement augmenté (+74%) lors de l'administration parallèle de fluconazole. Donc les patients recevant un tel traitement combiné doivent être surveillés de très près quant à la manifestation d'effets indésirables de la zidovudine.

Benzodiazépines à brève durée d'action
Après administration de midazolam à des patients traités par fluconazole, il y a eu une ascension très importante de la concentration de midazolam et des troubles psychomoteurs. Cet effet semble être plus marqué sous traitement de fluconazole par voie orale que par voie intraveineuse. Si un traitement par benzodiazépines est indispensable chez des patients traités par fluconazole, envisager de diminuer la dose des benzodiazépines et surveiller le patient en conséquence.

Autres médicaments
Des études d'interaction ont montré que la résorption du fluconazole administré par voie orale n'est pas significativement modifiée par la prise simultanée de nourriture, la cimétidine, les antiacides, ni après radiothérapie du corps entier dans le cadre d'une transplantation de moelle osseuse. Le médecin doit savoir que malgré qu'aucune étude d'interaction n'ait été effectuée avec d'autres médicaments, de telles interactions peuvent également se produire.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte. En expérimentation animale et à de hautes doses ayant provoqué des symptômes d'intoxication chez les animaux mères, il y a eu des effets indésirables chez les foetus (voir «Données précliniques»).
Le fluconazole a rarement été utilisé chez la femme enceinte aux indications admises. Dans une étude d'observation (prescription-event monitoring study), une dose unique de 150 mg de fluconazole administrée à 42 femmes enceintes n'a eu aucun effet négatif sur la grossesse ni sur l'enfant à naître. Des rapports ont été publiés sur de multiples anomalies congénitales d'enfants dont les mères avaient été traitées pendant 3 mois ou plus longtemps par fluconazole à hautes doses (400-800 mg/jour) pour une coccidioïdomycose (indication non admise). Toute relation entre l'utilisation de fluconazole et ces effets indésirables ne peut être exclue.
Toute grossesse doit être exclue avant le début d'un traitement par fluconazole à hautes doses. Chez une femme en âge de procréer, toute grossesse doit être prévenue par des mesures contraceptives adéquates jusqu'à 7 jours après la fin du traitement.
L'administration de fluconazole pendant la grossesse doit être évitée, sauf en présence de mycoses graves ou potentiellement fatales pour lesquelles le bénéfice escompté du fluconazole est supérieur au risque éventuel pour le foetus.

Utilisation en période d'allaitement
Comme les concentrations de fluconazole sont aussi élevées dans le lait maternel que dans le plasma, l'administration de Fluconazole-Mepha en période d'allaitement n'est pas recommandée.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Les expériences montrent que le fluconazole n'a aucune influence sur l'aptitude à conduire un véhicule ni à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents observés en relation avec le fluconazole dans les études cliniques sont:

Tractus gastro-intestinal
Des effets indésirables gastro-intestinaux, dont surtout nausée, douleur abdominale, vomissement, diarrhée et flatulence ont été observés chez 5,3% des patients.

Peau et annexes
Exanthèmes, dont certains diffus avec éosinophilie, et prurit ont été observés chez jusqu'à 5% des patients ayant un SIDA et recevant du fluconazole (voir «Mises en garde et précautions»).

Foie, reins, hématologie
Chez quelques patients, surtout ceux ayant de graves maladies de base telles que SIDA ou cancer, des tests rénaux et hépatiques pathologiques ont été observés lors du traitement par fluconazole et médicaments comparables, de même que des anomalies hématologiques telles qu'éosinophilie et anémie (voir «Mises en garde et précautions»), dont l'importance clinique et la relation avec le traitement de fluconazole ne sont cependant pas certaines.
Une hépatotoxicité, avec notamment de rares décès, et des ascensions de la phosphatase alcaline, de la bilirubine, de la SGOT (ASAT) et de la SGPT (ALAT) ont été décrites.
Si les examens de laboratoire deviennent pathologiques en relation probable avec le fluconazole, le traitement de Fluconazole-Mepha ne doit être poursuivi que si le bénéfice escompté est supérieur au risque éventuel pour le patient.

Système nerveux
Céphalées.

Expériences postmarketing
Les données des expériences postmarketing décrivent les effets indésirables déclarés spontanément dans le monde entier, décrits dans la littérature et déclarés par les autorités compétentes. Les expériences postmarketing englobent les effets indésirables et imprévus apparus après la prise de fluconazole, indépendamment de leur causalité.
Les autres effets indésirables suivants ont été décrits dans le cadre des expériences postmarketing:

Système nerveux
Vertige, convulsions.

Peau et annexes
Alopécie, réactions cutanées exfoliatives y compris syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell.

Tractus gastro-intestinal
Dyspepsie.

Sang et système lymphatique
Leucopénie, y compris neutropénie et agranulocytose.
Thrombocytopénie.

Réactions immunes
De rares réactions anaphylactiques (y compris angioedème, oedème facial, prurit) ont été décrites, comme pour d'autres azolés. Des réactions allergiques croisées sont possibles avec d'autres antimycosiques azolés.

Foie/bile
Anomalie des fonctions hépatiques, hépatite, nécrose hépatocellulaire, ictère.

Métabolisme et alimentation
Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie.

Autres
Dysgueusie.

Surdosage

Des cas de surdosage de fluconazole ont été décrits. Un patient de 42 ans, infecté par le VIH, a développé une encéphalopathie toxique avec hallucinations et comportement paranoïde, et a déclaré avoir pris 8200 mg de fluconazole. Ce patient a été hospitalisé et son état s'est normalisé en l'espace de 48 heures.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique (avec mesures de soutien et, si nécessaire, lavage gastrique) peut être indiqué.
Le fluconazole est essentiellement excrété dans l'urine; une diurèse forcée pourrait donc favoriser son élimination. Une séance d'hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de 50% environ.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC01

Pharmacodynamie
Le fluconazole, un représentant de la classe des antimycosiques triazolés, est un inhibiteur spécifique de la synthèse de stérols par les champignons. Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes des champignons dépendant du cytochrome P450.
Sur le modèle animal, le fluconazole s'est avéré efficace après administration aussi bien orale que parentérale dans le traitement d'infections à champignons. Son efficacité a pu être démontrée dans les mycoses opportunistes suivantes:
Infections à Candida sp., y compris candidose systémique chez les animaux immunodéprimés. Infections à Cryptococcus neoformans, y compris infections intracrâniennes.
Infections à Microsporum sp.
Infections à Trichophyton sp.
Son efficacité a en outre été démontrée dans les mycoses endémiques suivantes, toujours sur le modèle animal:
Infections à Blastomyces dermatitidis.
Infections à Coccidioides immitis, y compris infections intracrâniennes.
Infections à Histoplasma capsulatum chez l'animal normal et immunodéprimé.
Des surinfections à Candida spp. autres que Candida albicans ont été décrites. Ces Candida (p.ex. Candida krusei) sont souvent insensibles au fluconazole. De tels cas imposent éventuellement un autre traitement antimycosique.

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Spectre in vitro                CMI (mg/l)          
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Candida albicans*               0,39                
Autres Candida sp.              0,19-25             
Cryptococcus neoformans**       1,25                
Microsporum sp.                 9,4-50              
Trichophyton sp.                37,5-100            
Aspergillus sp.                 >100                
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Pharmacocinétique

Absorption
Le fluconazole est bien résorbé après administration orale; ses concentrations plasmatiques et sa biodisponibilité systémique sont supérieures à 90%. La résorption orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. A jeun, les pics de concentration plasmatique sont atteints env. ½ à 1½ heures après la prise du médicament. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Les pics de concentration plasmatique après doses orales uniques de 100 mg et 400 mg de
fluconazole sont resp. de 1,9 mg/l et 6,7 mg/l. L'administration orale pendant 6 à 10 jours donne un pic de concentration plasmatique 2,5 fois plus élevé qu'une dose unique. En prise journalière unique, le 90% des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre est atteint après 4-5 jours. Si la dose est doublée le premier jour de traitement, le 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est
atteint le 2e jour déjà.

Distribution
Le volume de distribution est proche de l'eau corporelle totale (0,8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et les expectorations sont aussi élevées que les concentrations plasmatiques. Chez les patients ayant une mycose méningée, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalo-rachidien sont égales au 80% des concentrations plasmatiques. En l'absence d'inflammation méningée elles atteignent 60% des concentrations plasmatiques.
Dans la couche cornée, l'épiderme et les glandes sudoripares, le fluconazole atteint des concentrations élevées, supérieures à ses concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Après une prise journalière unique de 50 mg pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée ont atteint 73,3 µg/g après 12 jours, et elles étaient encore à 5,8 µg/g 7 jours après l'interruption du traitement. A une dose de 150 mg une seule fois par semaine
pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était à 23,4 µg/g au 7e jour et encore à 7,1 µg/g 7 jours après la seconde dose.
Le fluconazole traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Elimination
La demi-vie plasmatique est d'environ 30 heures. Le fluconazole est éliminé principalement par les reins; 80% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine sous forme non métabolisée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été découvert.
Cette longue demi-vie permet l'administration d'une dose unique dans la candidose vaginale et la prise journalière ou hebdomadaire unique dans les autres indications.
Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendant du cytochrome P450. Le fluconazole n'a fait preuve d'aucun effet sur les concentrations plasmatiques de testostérone chez l'homme si sur les concentrations de stéroïdes chez la femme en âge de procréer.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du fluconazole est fortement influencée par une diminution de la fonction rénale. Sa demi-vie d'élimination est inversement proportionnelle à la clairance de la créatinine. Dans l'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de Fluconazole-Mepha (voir «Recommandations posologiques spéciales: patients en insuffisance rénale»).

Hémodialyse
Une hémodialyse de 3 heures diminue d'environ 50% les concentrations plasmatiques de fluconazole.

Enfants
Voir information scientifique Diflucan.

Données précliniques

Carcinogénicité
Les études à long terme chez la souris et le rat ayant reçu pendant 24 mois des doses journalière orales de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2-7× la dose recommandée chez l'être humain) n'ont donné aucun argument en faveur d'un potentiel carcinogène du fluconazole.
Les rats mâles traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour ont présenté une incidence plus élevée d'adénomes hépatocellulaires.

Mutagénicité
Les études de mutagénicité sur 4 souches de S. typhimurium et chez la souris sur le système de lymphome L5178Y avec fluconazole, avec ou sans activité métabolique, ont été négatives.
Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et in vitro (lymphocytes humains dans fluconazole 1000 µg/ml) n'ont donné aucun argument en faveur de mutations chromosomiques.

Fertilité
La fertilité de rats mâles et femelles n'a pas été influencée par l'administration journalière de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., bien que la durée de gestation ait été légèrement prolongée à des doses orales de 20 mg/kg.

Toxicité sur la reproduction
Dans les études d'embryotoxicité chez la rate, des doses de 5 ou 10 mg/kg n'ont eu aucune influence sur les foetus. A des doses de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, les anomalies anatomiques observées (côtes surnuméraires, dilatation calicielles) et le retard d'ossification ont été plus fréquents. Chez la rate ayant reçu des doses entre 80 mg/kg (environ 20-60× la dose recommandée chez l'être humain) et 320 mg/kg, les anomalies foetales telles que côtes ondulées, fentes palatines et anomalies de l'ossification crânio-faciale ont été plus nombreuses. En outre, le taux de mortalité a été accru. Ces effets résultent d'une inhibition de la synthèse d'oestrogènes chez la rate et peut-être de l'effet connu d'oestrogènes bas sur la gestation, l'organogenèse et la mise bas.
Chez la lapine gravide, à toutes les doses de fluconazole, la prise de poids a été plus faible. Des avortements se sont produits à des doses supérieures à 20 mg/kg.
Dans une étude périnatale chez des rates traitées par 5 mg, 20 mg et 40 mg de fluconazole/kg i.v., certains animaux sous 20 mg/kg (env. 5-15× la dose recommandée chez l'être humain) et sous 40 mg/kg ont présenté une dystocie et une prolongation de la mise bas, mais pas ceux sous 5 mg/kg. La mise bas plus difficile à ces doses a été accompagnée d'une légère augmentation des mort-nés et d'une diminution du nombre des nouveau-nés survivants.
L'effet sur la mise bas chez la rate peut être attribué à l'effet antioestrogène du fluconazole à hautes doses, spécifique à cette espèce. Cet effet sur les hormones n'a pas été observé chez les femmes traitées par fluconazole.

Remarques particulières

Stabilité
Fluconazole-Mepha ne peut être utilisé que jusqu'à la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage
Fluconazole-Mepha doit être conservé à température ambiante (15-25 °C).
Fluconazole-Mepha doit être conservé dans son emballage original, hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation
Les capsules doivent être avalées entières.

Estampille

57439 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma SA, Aesch/BL.

Mis à jour de l'information

Décembre 2004.