Mises en garde et précautions

La décision d'utiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (cf. «Posologie/mode d'emploi»).
Des événements tels qu'insuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes sous traitement par Exjade. Étant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec Exjade. Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer n'est recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.
Des précautions doivent être observées lors d'un traitement par Exjade chez les patients souffrant de troubles congénitaux de la glucuronoconjugaison.
Reins
Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par Exjade. Dans une de ces études cliniques, on a constaté, chez 38% des patients sous déférasirox (Exjade) et chez 14% des patients sous déféroxamine, une augmentation de la créatinine sérique de plus de 33% lors de deux mesures consécutives. Après la commercialisation d'Exjade, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), d'issue parfois fatale.
Dans les cas avec issue fatale, si on ne peut pas totalement exclure qu'il y ait un lien entre Exjade et l'insuffisance rénale, il est toutefois probable que le décès de ces patients très malades soit une conséquence de leurs maladies sous-jacentes. Le fait qu'on ait observé une amélioration de la fonction rénale après interruption du traitement dans la plupart des cas n'entraînant pas d'issue fatale suggère qu'il y a implication d'Exjade dans l'insuffisance rénale aiguë.
Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique et/ou la clairance de la créatinine à deux reprises avant le début du traitement. Durant le premier mois de traitement, ou après une modification du traitement, il faut contrôler la créatinine sérique chaque semaine, puis chaque mois. On testera la protéinurie chaque mois. Les patients ayant une maladie rénale ou les patients sous médicaments pouvant affecter la fonction rénale peuvent présenter un risque élevé de complications.
Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par Exjade. La majorité de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et une ferritinémie < 1500 microgrammes/l.
Si des particularités apparaissent pour les niveaux des marqueurs pour la fonction rénale tubulaire et/ou en cas d'indication clinique correspondante, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées.
Des cas d'insuffisance rénale par nécrose tubulaire sont survenus au cours d'un traitement par Exjade.
La survenue d'une acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par Exjade après la commercialisation. La majorité de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique était une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, l'équilibre acido-basique doit être contrôlé en cas d'indication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, une interruption du traitement par Exjade doit être envisagée.
Chez les patients souffrant de diarrhées ou de vomissements, on veillera à une hydratation suffisante.
Chez les patients adultes, la dose d'Exjade peut être réduite de 10 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de > 33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant le début du traitement, lors de deux visites consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause.
On sera attentif au fait que dans des études cliniques, 11% des patients ont dû recourir à de tels ajustements posologiques en raison d'une augmentation de la créatinine sérique. Chez la plupart des patients chez qui il a fallu diminuer la dose, le taux de créatinine sérique n'est pas revenu à sa valeur initiale. Chez 60% des patients ayant diminué la dose, le taux de créatinine sérique est resté de > 33% plus élevé, sans augmentation ultérieure.
Si la créatinine sérique augmente de façon progressive, le traitement par Exjade sera interrompu. Le traitement sera également interrompu si l'élévation de la créatinine sérique reste supérieure à 33% ou si la clairance de la créatinine descend en dessous de la norme correspondant à l'âge du patient. La reprise du traitement par Exjade doit être considérée en fonction de la situation clinique individuelle.
Chez les enfants, la dose doit être réduite de 10 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme correspondant à l'âge lors de deux visites consécutives.
Foie
Exjade n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Chez les patients traités par déférasirox, une augmentation des paramètres hépatiques a été observée. Le traitement par Exjade n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronoconjugaison et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les cytochromes P450 oxydatifs (cf. «Pharmacocinétique»).
Durant les études cliniques, une élévation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0,3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché d'Exjade, dont quelques-uns ont eu une issue mortelle. Des formes graves accompagnées d'altérations de la conscience dans le cadre d'une encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez les patients traités par déférasirox, en particulier les enfants. Il est recommandé de tenir compte de l'éventualité d'une encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients ayant développé des altérations inexpliquées de l'état mental pendant le traitement par Exjade et de mesurer le taux d'ammoniac. Chez les patients présentant des pertes liquidiennes (telles que diarrhées ou vomissements), en particulier chez les enfants atteints de maladie aiguë, il convient de veiller à assurer un apport liquidien suffisant. La plupart des cas d'insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant d'importantes comorbidités, y compris des maladies hépatiques chroniques préexistantes (incluant cirrhose du foie et hépatite C) ainsi qu'une défaillance multiorganique. Le rôle du déférasirox comme facteur contributif ou amplificateur ne peut pas être exclu (cf. «Effets indésirables»).
Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par Exjade sera interrompu. Une fois la cause de l'élévation anormale des valeurs des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise prudente du traitement par Exjade à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.
Tableau 1: Résumé de la surveillance de la sécurité recommandée

Tractus gastro-intestinal
Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par Exjade. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par Exjade, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des hémorragies gastro-intestinales d'issue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques au stade avancé et/ou un faible taux de plaquettes. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (cf. «Effets indésirables»). Pendant un traitement par Exjade, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. En cas d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinales, il convient d'arrêter le traitement par Exjade, et des examens complémentaires et un traitement approprié doivent immédiatement être mis en place. Des rapports font état d'ulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale).
Des cas de pancréatite aiguë sévère avec ou sans troubles biliaires sous-jacents documentés ont été observés.
La prudence est recommandée chez les patients prenant Exjade en association avec d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un taux de plaquettes < 50 × 109/l (cf. «Interactions»).
Peau
Des cas de réactions indésirables cutanées sévères induites par les médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Exjade doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de réactions indésirables cutanées sévères et ne plus être administré par la suite.
De rares cas d'érythème polymorphe ont été rapportés au cours du traitement par Exjade.
Des cas d'éruption cutanée ont été décrits sous Exjade. En cas d'éruption cutanée légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par Exjade sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par Exjade peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.
Réactions d'hypersensibilité
De rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement, ont été rapportés sous traitement par Exjade (cf. «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par Exjade. L'administration d'Exjade ne doit pas être renouvelée chez les patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité au déférasirox en raison d'un risque de choc anaphylactique.
Yeux et oreilles
Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacification du cristallin) ont été rapportés sous traitement par Exjade (cf. «Effets indésirables»). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'œil sont recommandés avant de commencer un traitement par Exjade, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.
Troubles hématologiques
Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par Exjade après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (cf. «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par Exjade est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On envisagera l'interruption d'un traitement par Exjade chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par Exjade pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec Exjade.
Précautions générales
Comme sous tout traitement par des chélateurs du fer, le risque de toxicité d'Exjade peut être augmenté si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible surcharge en fer ou dont la ferritinémie n'est que légèrement augmentée.
Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritinémie pour évaluer la réponse des patients au traitement et éviter une surchélation. Pendant les phases de traitement à doses élevées et lorsque la ferritinémie est proche de la valeur cible, un contrôle étroit de la ferritinémie ainsi que des fonctions rénale et hépatique est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Par mesure de prudence générale, on procédera chez les patients pédiatriques à une mesure du poids et de la taille à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Au cours du suivi des enfants pendant 5 ans réalisé dans le cadre d'études cliniques, Exjade n'a pas été associé à un retard de croissance.
Aucune donnée relative à la fréquence des crises de drépanocytose comparativement à un traitement non chélateur n'est disponible jusqu'à présent.
Exjade n'a pas été étudié chez des patients présentant une surcharge d'aluminium et ne sera pas utilisé pour cette indication.
Exjade ne doit pas être administré en association avec d'autres substances formant des complexes de fer (chélateurs), sauf si le praticien juge cela nécessaire après évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque. Un risque accru d'effets indésirables sous l'association d'Exjade et d'autres chélateurs ne peut être exclu sur la base des données existantes.
Les comprimés contiennent du lactose (1,1 mg de lactose par mg de déférasirox). Ce médicament n'est pas conseillé chez les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit total en lactase ou encore d'une malabsorption du glucose-galactose.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé dispersible, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «exempt de sodium».