OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: gadofosveset trisodique.

Excipients: fosveset, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ml de solution injectable contient 244 mg (corresp. à 0,25 mmol) du principe actif gadofosveset trisodique. Un flacon-ampoule de 10 ml contient 2,44 g (2,5 mmol) de gadofosveset trisodique. Un flacon-ampoule de 20 ml (remplissage 15 ml) contient 3,66 g (3,75 mmol) de gadofosveset trisodique. Un flacon-ampoule de 20 ml (remplissage 20 ml) contient 4,88 g (5 mmol) de gadofosveset trisodique. Les propriétés physicochimiques de la solution prête à l'emploi de Vasovist sont les suivantes:

Indications/Possibilités d'emploi

Vasovist est indiqué pour le rehaussement du contraste dans l'angiographie par résonance magnétique (ARM) chez les patients atteints d'une artériopathie suspectée ou confirmée.

Posologie/Mode d'emploi

Ce médicament est exclusivement destiné à un usage diagnostique.
Vasovist est administré en bolus intraveineux, manuellement ou à l'aide d'un injecteur automatique, en l'espace de 30 secondes au maximum; l'administration du produit est suivie d'un rinçage par 25–30 ml de sérum physiologique. Adultes: 0,12 ml/kg de poids corporel (corresp. à 0,03 mmol/kg).

Dose maximale: Vasovist a été testé chez l'homme jusqu'à une dose de 0,15 mmol/kg.

Séquences d'imagerie
L'imagerie dynamique commence immédiatement après l'injection. A l'issue des séquences dynamiques, on peut commencer la prise d'images à l'état d'équilibre (steady state). Dans les études cliniques, les images ont été prises jusqu'à une heure après l'injection.

Instructions spéciales pour le dosage 

Insuffisance rénale
Comme le gadofosveset est principalement éliminé par l'urine, la prudence est de mise chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale (cf. chapitre «Pharmacocinétique»).
En cas d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, on utilisera une membrane de dialyse à flux élevé (High Flux), car l'élimination du principe actif est moins efficace avec les membranes à bas flux (Low Flux).

Insuffisance hépatique
Il n'y a pas eu d'études chez les patients avec Child Pugh C.

Pédiatrie
On ne dispose pas encore d'expérience clinique chez les sujets de moins de 18 ans. L'utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est donc pas conseillée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les examens diagnostiques avec des produits de contraste pour IRM doivent être réalisés sous la surveillance d'un médecin possédant une formation appropriée et connaissant parfaitement la technique utilisée. Les médicaments et les instruments nécessaires doivent donc être prêts pour que l'examinateur puisse palier à d'éventuelles complications en relation avec le procédé IRM et instaurer lui-même un traitement d'urgence adéquat en cas de réactions potentiellement graves au produit de contraste. Il convient de prendre les précautions habituelles dans le cadre des examens par résonance magnétique, en excluant notamment la présence d'un pacemaker et d'implants ferromagnétiques.
On recommande, comme pour les autres procédés diagnostiques avec des produits de contraste, de garder les patients sous observation après l'examen. Ceci s'applique tout particulièrement aux patients ayant des antécédents de réactions allergiques, souffrant d'une insuffisance rénale ou ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à certains médicaments.

Hypersensibilité
On envisagera toujours la possibilité d'une réaction d'hypersensibilité potentiellement grave, menaçant la vie ou fatale, de réactions anaphylactoïdes ou cardiovasculaires ou d'autres réactions idiosyncrasiques, notamment chez les patients ayant présenté précédemment des réactions d'hypersensibilité cliniques ou des réactions à un produit de contraste, ou ayant des antécédents
d'asthme ou d'autres troubles allergiques. Les expériences faites avec les autres produits de contraste montrent que ces patients présentent un risque accru de réactions d'hypersensibilité.
Des réactions retardées peuvent survenir comme avec les autres produits de contraste (avec une latence de plusieurs heures ou jours).
En cas de réaction d'hypersensibilité (cf. chapitre «Effets indésirables»), l'injection de produit de contraste sera immédiatement
interrompue avec mise en route, le cas échéant, du traitement d'urgence nécessaire par une voie veineuse. C'est la raison pour laquelle il est conseillé d'utiliser un cathéter à demeure flexible pour l'administration intraveineuse du produit de contraste. Comme les réactions d'hypersensibilité graves sont toujours possibles à la suite d'une administration intraveineuse, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires pour pouvoir réagir immédiatement en cas de besoin. Les médicaments de réanimation correspondants, le matériel d'intubation et un appareil respiratoire doivent donc se trouver à portée de main.

Modifications électrocardiographiques
Les tracés ECG effectués 15 minutes après l'injection ont révélé chez environ 5% des patients un allongement de l'intervalle QTC de 30 à 60 msec. Chez les patients atteints de cardiopathies sévères, Vasovist ne doit être administré qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques. Une prudence particulière est de mise lors de l'administration de Vasovist dans les situations suivantes:
chez les patients présentant ou ayant des antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital, chez les patients qui ont déjà présenté des troubles du rythme en réaction à des médicaments prolongeant la repolarisation, chez les patients traités par des médicaments prolongeant la phase de repolarisation, tels que des antiarythmiques de la classe III (p.ex. l'amiodarone ou le sotalol),
chez les patients ayant une hypokaliémie non traitée.

Interactions

Comme Vasovist se lie à l'albumine, une interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines plasmatiques est toujours possible (p.ex. ibuprofène et warfarine) par un effet de compétition au niveau du site de liaison de ces protéines. Vasovist sera appliqué avec prudence chez les patients traités par des médicaments à forte liaison à l'albumine. Dans une série d'études in vitro sur les interactions médicamenteuses (avec 4,5% d'albumine sérique humaine et de plasma humain), le gadofosveset n'a présenté aucune interaction cliniquement significative avec la digitoxine, le propranolol, le vérapamil, la warfarine, la phenprocoumone, l'ibuprofène, le diazépam, le kétoprofène, le naproxène, le diclofénac et le piroxicam. Une étude clinique a montré que Vasovist n'influence pas la fraction libre de la warfarine dans le plasma. On peut par conséquent admettre qu'il n'y a pas eu de modification de l'action anticoagulante de la warfarine, ni de l'efficacité de Vasovist.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Vasovist durant la grossesse.

Allaitement
On ne sait pas si le gadofosveset trisodique passe dans le lait maternel.
Vasovist ne doit pas être administré pendant la grossesse et l'allaitement, sauf en cas de nécessité absolue.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Compte tenu de son profil pharmacodynamique, on peut admettre que Vasovist n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a cependant été effectuée. Les effets indésirables possibles, notamment les réactions retardées, devront être pris en considération.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ce médicament ont été un prurit, des paresthésies, des céphalées (sans plus de précisions), des nausées, une vasodilatation, des sensations de brûlures (sans plus de précisions) et des troubles du goût. La plupart des effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée et sont survenus (80%) dans les 2 heures suivant l'administration. Des réactions retardées (latence de plusieurs heures ou jours) sont possibles. Quatre événements indésirables graves ont été signalés chez certains patients ayant reçu 0,03 mmol/kg de Vasovist. L'un de ces effets indésirables graves est probablement survenu en relation avec le médicament. Le patient concerné a présenté une réaction anaphylactoïde qui a disparu après 5 minutes.
Les fréquences des effets indésirables figurant dans le tableau ci-dessous reposent sur les données des études cliniques (N total = 1'321 patients, toutes doses confondues; relation avec le médicament déterminée par le médecin investigateur).

Infections

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Rhinopharyngite.

Rares (<1:1'000): Cellulite, infections des voies urinaires.

Circulation sanguine et lymphatique

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Diminution de l'hémoglobine, hypoalbuminémie, augmentation du nombre de neutrophiles, réduction du nombre d'érythrocytes, leucopénie, abaissement de la capacité totale de fixation du fer. Rares (<1:1'000): Hyperéosinophilie, thrombopénie, hyposidérémie, augmentation de la ferritine sérique.

Système immunitaire

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Hypersensibilité.

Rares (<1:1'000): Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Hyperglycémie, hypocalcémie.

Rares (<1:1'000): Hypokaliémie, hyperkaliémie, troubles de l'équilibre hydroélectrolytique, hypernatrémie, anorexie.

Troubles psychiatriques

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Etat anxieux.

Rares (<1:1'000): Hallucinations, cauchemars.

Système nerveux

Fréquents ( ?1:100): Céphalées, paresthésies, dysgueusie, sensations de brûlures. Occasionnels (?1:1'000, <1:100): Agueusie, troubles de l'équilibre (sans vertiges), tremblements, hypoesthésies, parosmie. Rares (<1:1'000): Contractions musculaires involontaires.

Troubles oculaires

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Augmentation de la sécrétion lacrymale.

Rares (<1:1'000): Asthénopie, sensations de corps étranger dans l'oeil.

Oreille et conduit auditif

Rares (<1:1'000): Otalgies.

Troubles cardiaques

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Bloc AV du premier degré, tachycardie, tracé ECG avec allongement de l'intervalle QT. Rares (<1:1'000): Flutter, ischémie myocardique, fibrillation auriculaire, bradycardie, palpitations, ECG avec sous-décalage du segment ST, ECG avec diminution de l'amplitude des ondes T, ECG irrégulier, pulsations irrégulières.

Troubles vasculaires

Fréquents ( ?1:100): Vasodilatation.

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Hypertension artérielle, phlébite.

Rares (<1:1'000): Artériosclérose, hypotension.

Organes respiratoires

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Dyspnée.

Rares (<1:1'000): Dépression respiratoire, toux.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents ( ?1:100): Nausées.

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Vomissements, hauts-le coeur, diarrhées, épigastralgies, douleurs abdominales, sécheresse buccale, flatulences, hypoesthésies des lèvres, hypersécrétion salivaire.

Rares (<1:1'000): Dyspepsie, douleurs pharyngolaryngées.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Elévation de l'aspartate-aminotransférase, taux anormaux des enzymes hépatiques, élévation de la lactate déshydrogénase.

Rares (<1:1'000): Elévation de l'alanine-amino-transférase, élévation de la phosphatase alcaline sanguine, élévation de la bilirubinémie.

Troubles cutanés

Fréquents ( ?1:100): Prurit.

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Urticaire, érythème, éruption cutanée, hypersudation. Rares (<1:1'000): Sueurs froides.

Troubles musculosquelettiques

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Crampes musculaires, spasmes musculaires, douleurs cervicales, douleurs des membres, élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.

Rares (<1:1'000): Contractures musculaires, sensations de lourdeur.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Hématurie, microalbuminurie, glycosurie, hypercréatininémie. Rares (<1:1'000): Mictions impérieuses, douleurs rénales, pollakiurie.

Troubles généraux

Fréquents ( ?1:100): Sensations de froid.

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Douleurs, douleurs thoraciques, fatigue, sensation de malaise, douleurs inguinales. Rares (<1:1'000): Douleurs pelviennes, fièvre, frissons, sensations de faiblesse, oppressions thoraciques, sensations de chaleur.

Accidents liés au site d'administration

Occasionnels ( ?1:1'000, <1:100): Douleurs, sensations de froid, érythème.

Rares (<1:1'000): Thrombose, contusions, inflammation, sensations de brûlures, extravasation, hémorragie, prurit, sensations de pression.
Comme les autres produits de contraste appliqués par voie intraveineuse, Vasovist peut être associé à des réactions anaphylactoïdes ou d'hypersensibilité, se manifestant par des signes cutanés, des symptômes respiratoires et/ou cardiovasculaires et pouvant entraîner un état de choc.

Surdosage

Vasovist a été testé jusqu'à une dose de 0,15 mmol/kg (5 fois la dose utilisée en clinique). En cas de surdosage, la thérapie se concentrera sur le maintien des fonctions vitales et sur le traitement immédiat des symptômes. Le gadofosveset peut être éliminéSeite 4
de l'organisme par une dialyse à flux élevé . Après 3 dialyses, les concentrations plasmatiques ont retrouvé des valeurs équivalentes à 15% de la Cmax. Après 14 jours, la concentration plasmatique se situait toujours à environ 3% de la Cmax.

Propriétés/Effets

Code ATC: V08CA (produit de contraste paramagnétique) Mécanisme d'action et pharmacodynamie
Le gadofosveset trisodique est un chélate stable de l'acide diéthylentriaminepentaacétique de gadolinium (GdDTPA), substitué par un groupe diphénylcyclohéxylphosphate et lié de façon réversible à l'albumine sérique humaine. La liaison aux protéines joue un rôle important dans les caractéristiques IRM et accroît la relaxation T1 jusqu'à 10 fois par rapport aux chélates de gadolinium non liés aux protéines. Dans les études chez l'homme, le gadofosveset raccourcit considérablement les valeurs sanguines du T1,
jusqu'à 4 heures après l'injection du bolus intraveineux. La relaxation mesurée dans le plasma a été de 33,4 à 45,7 mM–1s–1 à 20 MHz pour des doses allant jusqu'à 0,05 mmol/kg. Des images ARM à haute résolution des structures vasculaires ont été obtenues jusqu'à une heure après l'administration de Vasovist.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique plasmatique
Après administration intraveineuse, la courbe des concentrations plasmatiques de gadofosveset en fonction du temps a l'allure d'un modèle ouvert à deux compartiments. Après l'injection intraveineuse d'une dose de 0,03 mmol/kg, la demi-vie moyenne de distribution (t ½?) a été de 0,48 ± 0,11 heures et la demi-vie moyenne d'élimination (t ½?) de 16,3 ± 2,6 heures. La clairance globale moyenne a été de 6,57 ± 0,97 ml/h/kg après l'administration d'une dose unique de 0,03 mmol/kg.

Distribution
Le volume de distribution du gadofosveset est de 148 ± 16 ml/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 80% à 87%.

Métabolisme
Le gadofosveset n'est pas métabolisé.

Elimination
Le gadofosveset est principalement éliminé par voie urinaire, soit 83,7%. L'élimination dans les urines a été obtenue en l'espace de 14 jours. Quatre-vingt-quatorze pour cent (94%) de l'élimination urinaire sont survenus dans les premières 72 heures. Une faible proportion de la dose injectée de gadofosveset a été retrouvée dans les fèces (4,7%, intervalle 1,1–9,3%).

Cinétique pour certains groupes de patients 

Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale modérée (CLC 30–50 ml/min.) et sévère (CLC <30 ml/min.) est associée à un retard d'élimination du gadofosveset. L'AUC passe de 7,17 à 13,8 resp. 18,4 mmol × h/l.

Insuffisance hépatique
Dans une étude clinique, une insuffisance hépatique modérée (classification Child-Pugh B) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique plasmatique, ni sur la liaison aux protéines du gadofosveset (administration d'un bolus intraveineux de 0,05 mmol/kg), par rapport à un groupe comparatif de sujets normaux du même âge. Une légère diminution de l'élimination du gadofosveset par les fèces a été constatée chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique (2,7%) par rapport aux sujets normaux (4,8%). On ne dispose pas de données dans les atteintes de type Child Pugh C.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études habituelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité aiguë, la toxicité chronique, la tolérance locale, le potentiel d'hypersensibilité de contact, la génotoxicité et la toxicité de la reproduction, ne suggèrent aucun risque particulier pour l'homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.
Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène, de troubles de la fertilité, ni de troubles du développement foetal, périnatal ou postnatal.
Une étude chez l'animal a montré que moins de 1% de la dose de gadofosveset passe dans le lait maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les études cliniques sur Vasovist n'ont pas fourni d'informations particulières quant à une interaction éventuelle de Vasovist avec les analyses de laboratoire.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Conserver les flacons-ampoules dans le carton d'origine et à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Inspection
Vasovist est délivré prêt à l'emploi sous forme de solution aqueuse, limpide, incolore à jaune pâle.
Les produits de contraste ne doivent pas être utilisés en cas de coloration anormale, en présence de particules ou lorsque le conditionnement est défectueux.

Manipulation
Les flacons-ampoules contenant Vasovist ne sont pas destinés au prélèvement de plusieurs doses. Le capuchon en caoutchouc ne doit jamais être percé plus d'une fois. Vasovist doit être utilisé immédiatement après que la solution ait été prélevée de l'ampoule.
Tout reste de solution non utilisé durant un examen doit être jeté.

Estampille

57468 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Schering (Schweiz) AG, Baar.

Mise à jour de l'information

Octobre 2005.