Interactions

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine.
Des études d’interactions pharmacocinétiques menées chez des volontaires ont montré que l’administration concomitante aux doses normalement recommandées d’azithromycine et de plusieurs substances métabolisées par le système du cytochrome P450 ne conduit pas à une élévation notable des concentrations plasmatiques du médicament ou de ses métabolites actifs (exemples dans les tableaux 1 et 2).

Ciclosporine
Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains recevant pendant 3 jours 500 mg/jour d’azithromycine par voie orale, puis une dose unique orale de ciclosporine de 10 mg/kg, la Cet l’AUCde la ciclosporine étaient significativement augmentées. La Cde la ciclosporine sans administration concomitante d’azithromycine s’élevait à 1334 ng/ml (834–1698 ng/ml), lors de l’administration concomitante d’azithromycine à 1651 ng/ml (1378–2228 ng/ml). Sans administration concomitante d’azithromycine, l’AUCde la ciclosporine était de 4922 ng/ml × h (2632–6824 ng/ml × h) et l’AUCétait de 11616 ng/ml × h (9138–14486 ng/ml × h) et lors de l’administration concomitante d’azithromycine, les valeurs correspondantes étaient de 5771 ng/ml × h (4742–7300 ng/ml × h) et de 11557 ng/ml × h (8672–15078 ng/ml × h). En conséquence, la prudence est de rigueur avant d’envisager l’administration concomitante de ces médicaments, car la survenue d’effets indésirables est potentiellement accrue. Si l’emploi simultané de ces médicaments s’avère nécessaire, contrôler régulièrement les concentrations de ciclosporine et procéder éventuellement aux adaptations posologiques nécessaires.

Rifabutine
Des neutropénies ont été observées lors de l’administration concomitante d’azithromycine et de rifabutine. Bien que les neutropénies aient pu être associées à l’emploi de rifabutine, un rapport de cause à effet avec l’administration simultanée d’azithromycine n’a pas pu être établi. Lors de traitement combiné, la fréquence des effets indésirables augmente (voir rubrique «Effets indésirables»).

Ergotamine
En raison de la possibilité théorique d’apparition d’un ergotisme, l’administration simultanée d’azithromycine et de dérivés de l’ergotamine est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Anticoagulants oraux
Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques menée chez des volontaires sains, l’effet anticoagulant d’une dose unique de warfarine (15 mg) n’a pas été modifié par l’azithromycine.
Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d’anticoagulation plus importante suite à l’administration concomitante d’azithromycine et d’anticoagulants oraux de type coumarinique ont été rapportés. Bien qu’aucun rapport de cause à effet n’ait été mis en évidence, la fréquence des mesures du temps de prothrombine doit être reconsidérée lorsque l’azithromycine est utilisée chez les patients sous anticoagulants du type coumarinique.

Digoxine
L’observation a été faite pour certains antibiotiques macrolides qu’ils influencent le métabolisme microbien de la digoxine (dans l’intestin) chez certains patients. Chez les patients recevant simultanément de la digoxine et l’azithromycine, antibiotique du groupe des azalides, il faut penser à une éventuelle augmentation de la concentration de digoxine.

Antacides
Une étude pharmacocinétique a démontré que l’administration concomitante d’azithromycine et d’antacides ne modifiait pas la biodisponibilité de l’azithromycine, malgré une réduction de sa concentration maximale plasmatique de 25% environ. En conséquence, les patients recevant de l’azithromycine et des antacides, ne devront pas prendre les deux médicaments en même temps.
Des études d’interactions ont été réalisées avec l’azithromycine et d’autres substances médicamenteuses susceptibles d’être administrées simultanément. Les effets de l’administration concomitante d’azithromycine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments sont présentés dans le tableau 1, les effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l’azithromycine se trouvent dans le tableau 2.
L’administration concomitante d’azithromycine à une posologie thérapeutique a eu un effet minime sur les médicaments mentionnés dans le tableau 1. En cas d’administration concomitante d’azithromycine, aucune adaptation posologique n’est recommandée pour les médicaments mentionnés dans le tableau 1.
L’administration concomitante d’azithromycine et d’éfavirenz ou de fluconazole a eu un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Aucune adaptation posologique n’est recommandée pour l’azithromycine si le médicament est administré simultanément aux médicaments mentionnés dans le tableau 2.

Tableau 1

Médicament      Posologie du    Posologie de     N  
administré      médicament      l’azithrosimultanément   administré      mycine              
                simultanément                       
--------------------------------------------------------------------------------------------------atorvastatine   10 mg/jour ×    500 mg/jour      12 
                8 jours         p.o. aux jours      
                                6–8                 
--------------------------------------------------------------------------------------------------carbamazépine   200 mg/jour ×   500 mg/jour      7  
                2 jours, en-    p.o. aux jours      
                suite 200 mg    16–18               
                2×/jour ×                           
                18 jours                            
--------------------------------------------------------------------------------------------------cétirizine      20 mg/jour ×    500 mg p.o. au   14 
                11 jours        jour 7, ensuite     
                                250 mg/jour aux     
                                jours 8–11          
--------------------------------------------------------------------------------------------------didanosine      200 mg p.o.     1,200 mg/jour    6  
                2×/jour ×       p.o. aux jours      
                21 jours        8–21                
--------------------------------------------------------------------------------------------------éfavirenz       400 mg/jour     600 mg p.o.      14 
                × 7 jours       au jour 7           
--------------------------------------------------------------------------------------------------fluconazole     200 mg p.o.     1200 mg p.o.     18 
                en dose unique  en dose unique      
--------------------------------------------------------------------------------------------------indinavir       800 mg 3x/jour  1200 mg p.o.     18 
                × 5 jours       au jour 5           
--------------------------------------------------------------------------------------------------midazolam       15 mg p.o. au   500 mg/jour      12 
                jour 3          p.o. x 3 jours      
--------------------------------------------------------------------------------------------------nelfinavir      750 mg 3x/jour  1200 mg p.o.     14 
                × 11 jours      au jour 9           
--------------------------------------------------------------------------------------------------rifabutine      300 mg/jour     500 mg p.o. au   6  
                × 10 jours      jour 1, ensuite     
                                250 mg/jour aux     
                                jours 2–10          
--------------------------------------------------------------------------------------------------sildénafil      100 mg aux      500 mg/jour      12 
                jours 1 et 4    p.o. x 3 jours      
--------------------------------------------------------------------------------------------------théophylline    4 mg/kg i.v.    500 mg p.o. au   10 
                aux jours 1,    jour 7, 250 mg/     
                11, 25          jour aux jours      
                                8–11                
--------------------------------------------------------------------------------------------------théophylline    300 mg p.o.     500 mg p.o. au   8  
                2x/jour ×       jour 6, ensuite     
                15 jours        250 mg/jour aux     
                                jours 7–11          
--------------------------------------------------------------------------------------------------triazolam       0,125 mg au     500 mg p.o. au   12 
                jour 2          jour 1, ensuite     
                                250 mg/jour du      
                                jour 2              
--------------------------------------------------------------------------------------------------triméthoprime/  160 mg/800 mg/  1200 mg p.o. au  12 
sulfaméthoxa-   jour p.o. ×     jour 7              
zole            7 jours                             
--------------------------------------------------------------------------------------------------zidovudine      500 mg/jour     600 mg/jour p.o. 5  
                p.o. ×          × 14 jours          
                21 jours                            
--------------------------------------------------------------------------------------------------zidovudine      500 mg/jour     1200 mg/jour     4  
                p.o. ×          p.o. × 14 jours     
                21 jours

Médicament       Quotient (avec/sans azithromycine) 
administré       des paramètres pharmacocinétiques  
simultanément    du médicament administré simultané
                 ment  (IC 90%);                    
                 pas d’effet = 1,00                 
                 Cmax moyenne         AUC moyenne   
-------------------------------------------------------atorvastatine    0,83                 1,01          
                 (0,63–1,08)          (0,81–1,25)   
-------------------------------------------------------carbamazépine    0,97                 0,96          
                 (0,88–1,06)          (0,88–1,06)   
-------------------------------------------------------cétirizine       1,03                 1,02          
                 (0,93–1,14)          (0,92–1,13)   
-------------------------------------------------------didanosine       1,44                 1,14          
                 (0,85–2,43)          (0,83–1,57)   
-------------------------------------------------------éfavirenz        1,04*                0,95*         
-------------------------------------------------------fluconazole      1,04                 1,01          
                 (0,98–1,11)          (0,97–1,05)   
-------------------------------------------------------indinavir        0,96                 0,90          
                 (0,86–1,08)          (0,81–1,00)   
-------------------------------------------------------midazolam        1,27                 1,26          
                 (0,89–1,81)          (1,01–1,56)   
-------------------------------------------------------nelfinavir       0,90                 0,85          
                 (0,81–1,01)          (0,78–0,93)   
-------------------------------------------------------rifabutine       voir notice          NA            
                 en bas de page                     
-------------------------------------------------------sildénafil       1,16                 0,92          
                 (0,86–1,57)          (0,75–1,12)   
-------------------------------------------------------théophylline     1,19                 1,02          
                 (1,02–1,40)          (0,86–1,22)   
-------------------------------------------------------théophylline     1,09                 1,08          
                 (0,92–1,29)          (0,89–1,31)   
-------------------------------------------------------triazolam        1,06*                1,02*         
-------------------------------------------------------triméthoprim/    0,85                 0,90          
sulfaméthoxazole (0,75–0,97)/         (0,80–0,95)/  
                 0,87                 0,96          
                 (0,78–1,03)          (0,88–1,03)   
-------------------------------------------------------zidovudine       1,12                 0,94          
                 (0,42–3,02)          (0,52–1,70)   
-------------------------------------------------------zidovudine       1,31                 1,30          
                 (0,43–3,97)          (0,69–2,43)

Tableau 2

Médicament      Posologie du    Posologie de     N  
administré      médicament      l’azithrosimultanément   administré      mycine              
                simultanément                       
--------------------------------------------------------------------------------------------------éfavirenz       400 mg/jour     600 mg p.o.      14 
                × 7 jours       au jour 7           
--------------------------------------------------------------------------------------------------fluconazole     200 mg p.o.     1200 mg p.o.     18 
                en dose unique  en dose unique      
--------------------------------------------------------------------------------------------------nelfinavir      750 mg 3x/jour  1200 mg p.o.     14 
                × 11 jours      au jour 9           
--------------------------------------------------------------------------------------------------rifabutine      300 mg/jour     500 mg p.o. au   6  
                × 10 jours      jour 1, ensuite     
                                250 mg/jour aux     
                                jours 2–10

Médicament       Quotient (avec/sans azithromycine) 
administré       des paramètres pharmacocinétiques  
simultanément    du médicament administré simultané
                 ment  (IC 90%);                    
                 pas d’effet = 1,00                 
                 Cmax moyenne         AUC moyenne   
-------------------------------------------------------éfavirenz        1,22                 0,92*         
                 (1,04–1,42)                        
-------------------------------------------------------fluconazole      0,82                 1,07          
                 (0,66–1,02)          (0,94–1,22)   
-------------------------------------------------------nelfinavir       2,36                 2,12          
                 (1,77–3,15)          (1,80–2,50)   
-------------------------------------------------------rifabutine       voir note en         NA            
                 bas de page

Cétirizine
Chez les sujets sains, l’administration concomitante d’azithromycine pendant 5 jours et de 20 mg de cétirizine à l’état d’équilibre n’a pas donné lieu à des interactions pharmacocinétiques ou à des modifications significatives de l’intervalle QT.

Cimétidine
Une étude pharmacocinétique, dans laquelle une dose de cimétidine a été administrée 2 heures avant la prise d’azithromycine, a montré qu’une dose unique de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Méthylprednisolone
Dans une étude d’interactions pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, aucun effet significatif de l’azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone n’a été observé.

Contraceptifs oraux
Les antibiotiques par voie orale peuvent interférer avec la recirculation entérohépatique des stéroïdes contraceptifs ce qui réduit leur disponibilité systémique et leur efficacité. Une étude pharmacocinétique d’interaction montre cependant qu’un traitement de cinq jours par l’azithromycine par voie orale (500 mg au jour 1, suivis de 250 mg par jour) n’a pas d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cet T) de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Apparemment, l’azithromycine n’a pas modifié l’absorption des stéroïdes contraceptifs au niveau du système gastro-intestinal.