Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Sauf indication contraire, les études portant sur les interactions ont été effectuées sur des adultes de sexe masculin en bonne santé et avec administration de sildénafil par voie orale. Ces résultats peuvent être extrapolés à d'autres groupes de patients et à d'autres voies d'administration.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil
Études in vitro
Le sildénafil est métabolisé par l'intermédiaire du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire). Par conséquent, l'inhibition de ces iso-enzymes peut entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et à l'inverse, leur induction peut entraîner une augmentation de la clairance.
Données in vivo
Inducteurs enzymatiques
L'association de sildénafil à l'état équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline bosentan à l'état équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'AUC du sildénafil de 62.6% et une baisse de la Cmax du sildénafil de 55.4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.
Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
Lors d'une administration simultanée avec des inducteurs faibles du CYP3A4, l'analyse cinétique de population a montré une clairance du sildénafil augmentée d'un facteur 3 environ, ce qui est cohérent avec les résultats de l'étude d'interaction avec le bosentan. Il est attendu que l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et du sildénafil induise une réduction substantielle des concentrations plasmatiques en sildénafil.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil du facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Des effets similaires à ceux observés sous ritonavir peuvent être attendus avec d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4, comme p.ex. l'itraconazole ou le voriconazole (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 2.4 et une augmentation de son AUC d'un facteur 3.1.
Chez les patients traités par 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.
Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 30% lors de son administration concomitante à des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4.
On s'attend à ce que l'effet d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone se situe entre celui du ritonavir et celui du saquinavir ou de l'érythromycine, c.-à-d. que l'on suppose que l'exposition est environ 6 fois plus élevée. Un ajustement de la dose est donc recommandé lors de l'utilisation de ces inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le jus de pamplemousse étant un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4 de la paroi intestinale, il peut également provoquer une légère augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil administré par voie orale.
Autres interactions
L'administration simultanée de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.
L'administration d'azithromycine (500 mg/j pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur AUC, Cmax, tmax, taux d'élimination ou demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 34% lors de son administration concomitante à des bêtabloquants.
La biodisponibilité du sildénafil administré par voie orale n'est pas modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).
La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration simultanée d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil administré par voie intraveineuse
Les modèles de cinétique de population indiquent que les interactions avec le sildénafil sont plus faibles lors d'une application intraveineuse qu'en cas d'administration orale. Cela s'explique par le fait qu'au moins une partie des interactions observées lors d'une administration orale provient d'effets liés au métabolisme de premier passage.
Influence du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Etudes in vitro
Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique de substrats de ces enzymes CYP avec des concentrations cliniquement significatives.
Etudes in vivo
Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49.8% de l'AUC du bosentan et une hausse de 42% de sa Cmax (125 mg deux fois par jour).
L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mise en évidence aucune interaction significative.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Revatio.
Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mise en évidence. En conséquence, l'administration concomitante de sildénafil avec des donneurs de monoxyde d'azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Le nicorandil agit comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison des composants des dérivés nitrés, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.
Stimulateurs de la guanylate cyclase
Un effet additif sur la tension artérielle a été observé dans des modèles animaux lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). Dans certains cas, des effets synergiques sur la tension artérielle systémique se sont produits à des dosages élevés. Des effets hémodynamiques additifs ont aussi été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Revatio avec des stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.
Antihypertenseurs
Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui élevait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir «Propriétés/Effets»).
L'administration simultanée de sildénafil et d'alpha-bloquants peut provoquer, chez certains patients sensibles, une hypotension symptomatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.
Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0.08% (80 mg/dl).
Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'aspirine (150 mg).