OEMédCompositionPrincipe actif: Pravastatinum natricum.
Excipients: Excipiens pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimés à 10 mg, 20 mg et 40 mg.
Indications/Possibilités d’emploiCardiopathie coronarienne lors d’hypercholestérolémie insuffisamment contrôlée par un régime diététique.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie mixte (de type IIa, IIb et III selon Fredrickson), lorsqu’un régime diététique s’est avéré insuffisant.
Posologie/Mode d’emploiAvant le traitement, le patient sera mis à un régime pauvre en cholestérol qui sera poursuivi durant le traitement.
En outre, toute autre maladie sous-jacente ou affection qui pourrait provoquer des troubles du métabolisme lipidique devront être exclues (par ex. obésité, diabète sucré insuffisamment contrôlé, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémie, maladies obstructives du foie, traitements concomitants, alcoolisme) et un profil lipidique sera établi.
Posologie usuelle
La posologie initiale est en général de 10 mg par jour en une seule prise le soir. Une adaptation de la posologie sera effectuée individuellement – au plus tôt après 4 semaines (effet maximal) et selon les taux des lipides. Une seule administration avant le coucher est aussi efficace que deux administrations pendant la journée et est légèrement plus efficace que la prise matinale (vraisemblablement parce que la synthèse du cholestérol se fait principalement durant la nuit; voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»).
La dose usuelle d’entretien est généralement de 10 à 40 mg par jour en une seule prise le soir avant le coucher (exceptionnellement 2 prises par jour, matin et soir).
Instructions spéciales pour le dosage
Patients sous traitement par ciclosporine: Chez les patients traités par ciclosporine seule ou en association, le traitement débutera par la dose initiale usuelle de 10 mg de Pravastax par jour. L’augmentation de la posologie aura lieu avec prudence. La plupart des patients traités par l’association ciclosporine/pravastatine ont reçu une posologie maximale de 20 mg par jour; voir aussi «Interactions».
Patients âgés et patients avec insuffisance rénale: Parce que les données disponibles sont limitées, administrer des doses plus faibles aux patients âgés (>65 ans) et aux patients avec insuffisance rénale.
Patients avec maladie hépatique: Voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».
Traitement associé à l’acide nicotinique, au probucol, au gemfibrozil et aux résines échangeuses d’ions: Les études portant sur les interactions pharmacocinétiques associant la pravastatine à l’acide nicotinique, au probucol et au gemfibrozil n’ont révélé aucune modification de la biodisponibilité de la pravastatine; voir aussi «Interactions».
L’effet de la pravastatine (abaissement du taux de cholestérol total et du LDL cholestérol) peut être potentialisé par l’administration concomitante d’une résine échangeuse d’ions qui lie les acides biliaires (colestyramine, colestipol). Lors d’une association à une résine échangeuse d’ions, administrer Pravastax au moins une heure avant ou plus de quatre heures après la résine; voir aussi «Interactions».
Contre-indicationsHypersensibilité connue à l’un des constituants des comprimés.
Maladie hépatique évolutive et élévation persistante et de nature inconnue des transaminases (SGOT [ASAT], SGPT [ALAT], >3 fois la valeur limite supérieure de la norme), cholestase (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Foie»).
Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Grossesse, allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
Mises en garde et précautionsPravastax sera utilisé uniquement avec prudence lorsque l’anamnèse révèle une maladie hépatique ou une forte consommation d’alcool (voir «Effets indésirables: Foie»).
Comme avec d’autres agents hypolipémiants, les valeurs hépatiques (transaminases) seront régulièrement contrôlées durant le traitement par Pravastax. Les patients dont les transaminases s’élèvent au cours du traitement feront l’objet d’une attention particulière; chez ces patients, les analyses seront immédiatement répétées et réalisées plus fréquemment. Interrompre le traitement si l’alanine aminotransférase (ALAT, SGPT) et l’aspartate aminotransférase (ASAT, SGOT) devaient dépasser 3 fois la valeur normale ou persister à cette valeur. Voir aussi «Contre-indications» et «Effets indésirables: Foie».
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Lors d’hypercholestérolémie familiale homozygote qui survient rarement, les récepteurs cellulaires des LDL sont absents, diminuant l’effet d’une statine. Aucune expérience clinique n’est disponible avec la pravastatine à ce sujet.
Patients âgés et patients avec insuffisance rénale
Voir «Posologie/Mode d’emploi: Instructions spéciales pour le dosage».
Muscles du squelette
Le risque d’une myopathie et d’une rhabdomyolyse peut être accru lors d’un traitement associé aux inhibiteurs du cytochrome P-450 (en particulier l’isoenzyme 3A4) ou lors d’un traitement associé aux fibrates ou à la ciclosporine (voir aussi «Interactions»).
Les patients qui développent des douleurs, crampes ou faiblesse musculaires inexplicables au cours du traitement devraient immédiatement consulter leur médecin afin qu’il puisse prendre les mesures nécessaires dans un tel cas; voir aussi le chapitre suivant «Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase».
Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase
Il n’est pas recommandé de faire des contrôles de routine du taux de la créatine kinase (CK) ou d’autres enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques recevant une statine. Cependant, avant l’instauration d’un traitement par une statine, une mesure de la CK est recommandée chez les personnes particulièrement prédisposées et chez les patients qui ont développé des symptômes musculaires sous un traitement par une statine (voir description plus bas). Si la valeur initiale de la CK est significativement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), effectuer une nouvelle mesure de la créatine kinase environ 5 à 7 jours plus tard afin de confirmer les résultats. Le taux mesuré sera évalué en prenant en compte d’autres facteurs potentiels qui pourraient provoquer des troubles musculaires passagers comme par ex. efforts physiques intenses ou traumatisme musculaire.
Avant le début du traitement: La prudence s’impose chez les patients ayant des facteurs prédisposant (par ex. insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avérée sous traitement par une statine ou par des fibrates, maladie musculaire héréditaire dans l’anamnèse personnelle ou familiale, abus d’alcool). Dans ces cas, mesurer la CK avant l’instauration du traitement. Un contrôle de la CK avant le traitement sera également envisagé chez les personnes de plus de 70 ans, particulièrement lorsqu’elles ont d’autres facteurs prédisposant. Si la CK est significativement élevée (valeur initiale >5 fois la limite supérieure de la norme), renoncer au traitement et contrôler la CK à nouveau 5 à 7 jours plus tard. La valeur initiale de la créatine kinase peut s’avérer utile comme référence en cas d’élévation ultérieure du taux durant le traitement par la statine.
Durant le traitement: Les patients seront avisés d’informer leur médecin immédiatement de toutes les douleurs, tensions, faiblesses, crampes musculaires d’étiologie inconnue. Dans ces cas, mesurer la CK. Si celle-ci est nettement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), interrompre le traitement par la statine. L’arrêt du traitement sera également envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et posent une gêne quotidienne pour le patient, même si la CK est <5 fois la limite supérieure de la norme. Si les symptômes régressent et le taux de la CK se normalise, la reprise du traitement par la statine sera envisagée avec la dose la plus basse et en surveillant le patient de près. Si une maladie musculaire héréditaire est suspectée chez un tel patient, la reprise du traitement par la statine n’est pas recommandée.
InteractionsDes études in vitro ont démontré que la pravastatine ne présente qu’une faible affinité pour le cytochrome P-450 3A4. En conséquence, le métabolisme par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450 ne joue qu’un rôle mineur dans le métabolisme de la pravastatine (voir aussi «Pharmacocinétique: Métabolisme»).
Chez les volontaires sains, aucune interaction significative entre la pravastatine et l’itraconazole ou le diltiazem n’a été mise en évidence.
Divers investigateurs n’ont observé aucune élévation des taux plasmatiques de la ciclosporine lorsque celle-ci était associée à la pravastatine. Par contre, deux études portant l’une sur des transplantés rénaux et l’autre sur des transplantés cardiaques ont révélé des taux élevés de pravastatine (augmentation de la valeur AUC de la pravastatine d’un facteur 5). Toutefois, aucun cas de myopathie n’a été observé dans les études cliniques incluant 100 patients transplantés (76 transplantations du coeur et 24 transplantations du rein) sous traitement par l’association pravastatine (10–40 mg par jour) et ciclosporine sur une période allant jusqu’à 2 années; certains patients ont même reçu un immunosuppresseur additionnel (voir aussi «Effets indésirables: Muscles du squelette»).
Antipyrines (phénytoïne, quinidine, etc.)
La clairance des antipyrines, qui se fait par le système du cytochrome P-450, n’a pas été modifiée par l’administration simultanée de la pravastatine. D’autre part, la pravastatine ne semble pas entraîner une induction des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme de ces substances. Par conséquent, des interactions avec d’autres substances métabolisées par le système du cytochrome P-450 sont improbables.
Résines échangeuses d’ions liant les acides biliaires (colestyramine, colestipol)
Lorsque la pravastatine est administrée au moins 1 heure avant ou 4 heures après la colestyramine, ou 1 heure avant le colestipol et un repas standard, aucune réduction cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l’effet clinique du médicament n’a été observée (voir «Posologie/Mode d’emploi: Instructions spéciales pour le dosage»). La biodisponibilité de la pravastatine se trouve diminuée lors d’une administration simultanée (diminution de l’AUC de 40–50%).
Dérivés coumariniques (warfarine)
Lors d’une étude menée avec des volontaires âgés et de santé normale sous traitement bien ajusté par la warfarine, l’administration concomitante de la pravastatine dosée à 40 mg par jour n’a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine.
Acide nicotinique
Les observations faites sur un nombre restreint de patients sous traitement associant l’acide nicotinique n’ont révélé aucun cas de myopathie.
Acide acétylsalicylique et antacides (1 heure avant l’administration de la pravastatine), cimétidine, gemfibrozil, acide nicotinique ou probucol
Aucune influence sur la biodisponibilité de la pravastatine.
Erythromycine/clarithromycine
Dans une étude d’interaction avec l’érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l’AUC (70%) et de la C(121%) a été observée pour la pravastatine; dans une étude avec la clarithromycine, ces paramètres de la pravastatine ont été augmentés de manière statistiquement significative (AUC de 110% et Cde 127%). Aucune élévation de la tn’a été observée.
Ces modifications modérées de la biodisponibilité de la pravastatine sont vraisemblablement le résultat d’une accélération de la vidange gastrique provoquée par les «mycines». Une pertinence clinique n’est pas escomptée.
Fibrates
Une étude clinique réalisée avec un nombre limité de patients sous traitement associant la pravastatine (40 mg par jour) et le gemfibrozil (1200 mg par jour) n’a révélé aucun cas de myopathie, bien qu’un indice parlant pour des élévations de l’activité de la CK et des symptômes musculosquelettiques (par ex. douleurs musculaires) ait été relevé.
De manière générale, éviter la co-administration de pravastatine et de fibrates.
L’administration de fibrates seuls est occasionnellement associée à des myopathies.
Antifongiques de la classe des dérivés azolés
Les statines et les antifongiques de la classe des dérivés azolés inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Interrompre l’administration de Pravastax temporairement chez les patients sous ciclosporine et nécessitant un traitement systémique par un agent azolé. Les patients qui ne reçoivent pas de ciclosporine seront surveillés attentivement lorsqu’ils sont mis sous traitement systémique par un antifongique azolé.
Autres agents thérapeutiques
Aucun signe d’interaction cliniquement significative n’a été relevé entre la pravastatine et les agents thérapeutiques suivants: diurétiques, antihypertenseurs, glucosides digitaliques, inhibiteurs de l’ECA, anticalciques, bêta-bloquants et nitroglycérine.
Grossesse/AllaitementPravastax est contre-indiqué pendant la grossesse (voir aussi «Contre-indications»).
L’athérosclérose est un processus chronique, et une interruption du traitement hypolipémiant chez la femme enceinte n’a qu’une légère influence, à long terme, sur l’hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et les substances apparentées au cholestérol sont essentiels pour le développement du foetus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Comme les statines sont susceptibles d’inhiber également la synthèse d’autres dérivés bioactifs du cholestérol, une lésion du foetus ne peut être exclue lors de l’administration de ces agents durant la grossesse.
Quelques rapports font cas de malformations congénitales chez des nourrissons dont les mères avaient pris une statine durant la grossesse.
Durant le traitement par Pravastax, des mesures contraceptives fiables s’imposent chez les femmes en âge de procréer.
Lorsqu’une patiente débute une grossesse au cours d’un traitement par Pravastax, arrêter le médicament et informer la patiente du risque encouru par le foetus.
Allaitement
Bien que seules de petites quantités de pravastatine passent dans le lait maternel, renoncer à l’allaitement de l’enfant au cours du traitement en raison d’effets indésirables potentiels pour le nourrisson.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesParce que des effets indésirables sont possibles, la capacité de réaction, les aptitudes à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
Effets indésirablesDans le cadre d’études cliniques contrôlées et ouvertes, le traitement par pravastatine a été arrêté chez environ 2% des patients en raison d’effets indésirables associés au médicament.
Des myalgies, myopathies, rhabdomyolyses, polynévrites et arthralgies ont été rapportées lors du traitement par des statines (voir aussi plus bas «Muscles du squelette» et le chapitre «Mises en garde et précautions»).
Foie
Des cas isolés d’hépatite ont été rapportés.
Les statines ont été mises en rapport avec une élévation des taux sériques des enzymes hépatiques. Sous pravastatine, une élévation des transaminases sériques à moins de 3 fois la valeur supérieure de la norme a été observée occasionnellement. La signification clinique de cette élévation, qui survient généralement durant les premiers mois du traitement, n’est pas connue à ce jour. Dans le cadre d’études cliniques, une élévation marquée (plus de 3 fois la valeur supérieure de la norme) et persistante des taux enzymatiques a été observée chez 0,5% (6 sur 1139) des patients; toutefois, aucun symptôme clinique d’une maladie hépatique ne s’est manifesté et les valeurs élevées se sont normalisées après l’arrêt du traitement, sauf pour deux patients. Voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions: Foie».
Pancréas
Des cas isolés de pancréatite ont été observés et mis en rapport avec un traitement par la pravastatine, bien que le lien de cause à effet avec le principe actif ne soit pas certain.
Muscles du squelette
Des myalgies non compliquées ont été observées sous pravastatine (même incidence que sous placebo). Dans le cadre d’études cliniques, des myopathies ont été observées chez moins de 0,1% des patients, dont la définition était douleur ou faiblesse musculaire accompagnée d’une élévation de la créatine kinase sérique à 10 fois la valeur supérieure de la norme; elles étaient vraisemblablement en corrélation avec la pravastatine.
Une rhabdomyolyse accompagnée d’une dysfonction rénale, suite à une myoglobinurie, a été observée très rarement sous pravastatine.
La rhabdomyolyse est un effet indésirable mettant en jeu le pronostic vital.
Le risque de myopathie est accru lorsque certaines statines sont co-administrées avec des fibrates, des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), l’érythromycine ou la niacine (acide nicotinique).
Oeil
Chez 820 patients traités par la pravastatine pendant un an ou plus, aucun signe d’opacification du cristallin n’a été observé.
Dans une étude contrôlée par placebo et menée chez 300 patients environ, l’opacification du cristallin a été évaluée après 6 et 12 mois:
Pravastatine Placebo/contrôle
Nombre de Nombre de
patients (%) patients (%)
-----------------------------------------------------
Amélioration 29 (14%) 13 (14%)
Aucun changement 142 (70%) 64 (68%)
Aggravation 31 (15%) 16 (17%)
Total 202 92
La différence entre les patients du groupe pravastatine et ceux du groupe placebo ne s’est pas révélée statistiquement significative.
Peau
Eruptions cutanées et prurit ont été observés sous pravastatine. L’éruption cutanée était généralement peu intense. Un rapport avec la posologie et la durée du traitement n’a pas pu être établi.
Réactions d’hypersensibilité
Des cas isolés de réactions d’hypersensibilité ont été observés sous traitement par pravastatine et étaient accompagnées de l’un ou plusieurs des symptômes suivants: angiooedème, réactions anaphylactoïdes (chute de la pression sanguine), dermatomyosite.
Résultats des examens de laboratoire
Elévation des taux des transaminases et du taux de la créatine kinase: voir «Foie» et «Muscles du squelette».
Effets indésirables observés au cours des études à long terme, contrôlées par placebo
Dans les 7 études de morbidité et de mortalité menées en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, incluant plus de 21’400 patients traités par la pravastatine (n= 10’764) ou placebo (n= 10’719), la tolérance et la sécurité d’emploi de la pravastatine ont été comparables à celles du groupe placebo. Plus de 19’000 patients ont été traités pendant une durée médiane de 4,8 à 5,9 ans, les autres patients ont été traités pendant 2 ans ou plus.
Tableau des effets indésirables observés chez ≥1% des patients (causalité probable, possible ou incertaine)
Partie du corps Pravastatine Placebo
(n= 10’764) (n= 10’719)
% %
--------------------------------------------------------
Troubles gastrointestinaux:
Dyspepsie/aigreurs 3,5 3,7
Douleurs abdominales 2,4 2,5
Nausées/vomissements 1,6 1,6
Flatulence 1,2 1,1
Constipation 1,2 1,3
--------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques:
Douleurs musculo-
squelettiques (y
compris arthralgie) 6,0 5,8
Crampes musculaires 2,0 1,8
Myalgie 1,4 1,4
--------------------------------------------------------
Organes respiratoires:
Dyspnée 1,6 1,6
Infections des voies res-
piratoires supérieures 1,3 1,3
Toux 1,0 1,0
--------------------------------------------------------
Système nerveux:
Obnubilation 2,2 2,1
Maux de tête 1,9 1,8
Troubles du sommeil 1,0 0,9
Dépression 1,0 1,0
Angoisse/nervosité 1,0 1,2
--------------------------------------------------------
Troubles cutanés:
Eruptions cutanées (rash) 2,1 2,2
--------------------------------------------------------
Troubles cardiaques:
Angine de poitrine 3,1 3,4
--------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires:
Troubles de la miction
(y compris dysurie,
nycturie) 1,0 0,8
--------------------------------------------------------
Troubles oculaires:
Troubles visuels
(y compris vision floue
diplopie) 1,6 1,3
--------------------------------------------------------
Troubles généraux:
Fatigue 3,4 3,3
Douleur thoracique 2,6 2,6
Tableau des effets indésirables observés chez <1,0% (incidence totale) des patients; ces effets indésirables ont également été observés sous d’autres statines et durant l’expérience post-marketing
Partie du corps Pravastatine Placebo
(n= 10’764) (n= 10’719)
% %
--------------------------------------------------------
Troubles gastrointestinaux:
Diminution de l’appétit 0,3 0,3
--------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques:
Faiblesse musculaire 0,1 <0,1
--------------------------------------------------------
Système nerveux:
Paresthésies 0,9 0,9
Vertige 0,4 0,4
Insomnie 0,3 0,2
Troubles de la mémoire 0,3 0,3
Tremblement 0,1 0,1
Neuropathie (y compris
neuropathie péri-
phérique) 0,1 0,1
--------------------------------------------------------
Troubles cutanés:
Prurit 0,9 1,0
Dermatite 0,4 0,5
Sécheresse cutanée 0,2 0,1
Altérations au niveau du
cuir chevelu et des
cheveux (y compris
alopécie) 0,1 0,1
Urticaire 0,1 0,1
--------------------------------------------------------
Troubles oculaires:
Opacité du cristallin 0,5 0,4
--------------------------------------------------------
Système immunitaire:
Allergie 0,1 0,1
Oedèmes au niveau de la
tête et de la gorge 0,1 0,1
--------------------------------------------------------
Troubles endocriniens:
Dysfonction sexuelle 0,7 0,7
Troubles de la libido 0,3 0,3
--------------------------------------------------------
Troubles généraux:
Troubles du goût 0,1 0,1
Fièvre 0,2 0,2
Flushing 0,1 0,1
Autres effets indésirables observés dans l’expérience post-marketing
Les effets suivants ont été rapportés très rarement sans qu’un lien de cause à effet n’ait été établi: angiooedème, ictère (y compris ictère cholestatique), hépatite et nécroses hépatiques fulminantes, symptômes similaires au lupus érythémateux, pancréatite et thrombopénie.
Traitement associé à la colestyramine, au colestipol, à l’acide nicotinique et au probucol
Pravastax a été co-administré avec la colestyramine, le colestipol, l’acide nicotinique et le probucol. Aucun effet indésirable spécifique provoqué par une telle association, ni aucun effet autre que ceux relatifs aux substances en monothérapie n’ont été observés.
SurdosageLes données sur les effets d’un surdosage en Pravastax sont limitées jusqu’ici.
En cas de surdosage, initier un traitement symptomatique tout en surveillant les paramètres de laboratoire et, si nécessaire, prendre des mesures de soutien supplémentaires.
Propriétés/EffetsCode ATC: C10AA03
Inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine)
La pravastatine contenue dans Pravastax est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statine). Pravastax inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse l’étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. Deux mécanismes sont à la base de l’effet hypolipémiant de la pravastatine: d’une part, l’inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules, suite à la diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol ainsi qu’une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d’autre part, la pravastatine empêche la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL. Les essais in vitro et l’expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, soit les tissus de l’organisme où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée. Contrairement à d’autres statines, la pravastatine ne manifeste qu’une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (par ex. le cristallin, les testicules, les muscles).
En expérimentation animale, la pravastatine n’était pas décelable dans le liquide cérébrospinal.
La pravastatine n’a aucun effet négatif sur les taux plasmatiques de lipoprotéine (a) et de fibrinogène, deux marqueurs biochimiques et indépendants bien connus du risque de la maladie coronarienne.
Etude clinique sur l’hypercholestérolémie primaire
Relation dose-effet de la pravastatine*, administration 1 fois par jour avant le coucher:
Posologie Cholestérol total LDL-C HDL-C TG
-----------------------------------------------------
10 mg –16% –22% + 7% –15%
20 mg –24% –32% + 2% –11%
40 mg –25% –34% +12% –24%
* Ecart de la valeur de base après 8 semaines de traitement.
Un effet thérapeutique peut être constaté en l’espace d’une semaine, l’effet maximal étant souvent atteint au bout de 4 semaines de traitement et se maintenant lors de traitements prolongés.
Autres études cliniques
Chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie modérée et d’une maladie cardiovasculaire induite par l’athérosclérose de même que chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), la pravastatine a réduit aussi bien la progression de l’athérosclérose que la fréquence des événements cardiovasculaires. L’étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study) a inclus 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d’hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7,0 ± 0,6 mmol/l) et sans antécédents d’infarctus du myocarde. Outre un traitement standard (comprenant des conseils diététiques), les patients ont reçu pendant une durée médiane de 4,8 ans, soit pravastatine (n= 3302) à raison de 40 mg une fois par jour, soit un placebo (n= 3293).
Résultats obtenus de l’étude WOSCOP
Réduction P
-----------------------------------------------------
Paramètre d’évaluation primaire:
Mort due à une coronaro-
pathie ou infarctus du
myocarde non mortel –31% <0,001
-----------------------------------------------------
Mortalité cardiovasculaire
(y compris accident
vasculaire cérébral) –32% 0,03
-----------------------------------------------------
Mortalité totale* –24% 0,04
-----------------------------------------------------
By-pass ou angioplastie
coronarienne translumi-
nale percutanée –37% 0,009
-----------------------------------------------------
Coronarographie –31% 0,007
-----------------------------------------------------
Mortalité non cardio- –11% p= 0,54
vasculaire (non signi-
ficatif)
* Corrigée selon les facteurs de risque.
L’effet s’est manifesté durant les premiers 6 mois du traitement déjà. La pravastatine a réduit le risque d’événements coronariens sévères sur tout le spectre des valeurs initiales du cholestérol LDL de manière similaire et indépendamment des groupes d’âge étudiés.
PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) et PLAC-II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sont des études de régression randomisées, menées en double aveugle et contrôlées par placebo, chez des sujets présentant une hypercholestérolémie.
Résultats des études PLAC-I et PLAC-II
PLAC-I PLAC-II
Coronaropathie Etat après
Angiographie infarctus du myo-
carde ou corona-
ropathie angio-
graphique et
sclérose caroti-
dienne
Nombre de
patients 408 151
Posologie 40 mg 10–40 mg
------------------------------------------------------
Infarctus du Placebo: 10,5% Placebo: 13,3%
myocarde* Pravastatine: Pravastatine:
2,7% 2,7%
p= 0,006 p= 0,018
------------------------------------------------------
Infarctus du Placebo: 11,6% Placebo: 17,1%
myocarde non Pravastatine: Pravastatine:
mortel et 4,4% 6,7%
mortalité p= 0,02 p= 0,049
totale
* Fréquence sur 3 ans selon l’analyse de Kaplan-Meier.
L’étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events) a inclus 4159 hommes et femmes traités pendant une durée moyenne de 4,9 ans par 1× 40 mg de pravastatine par jour, et dont le taux de cholestérol total après un infarctus du myocarde était inférieur à 6,2 mmol/l (soit un taux de cholestérol habituel après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5,4 mmol/l. La réduction du risque pour ce paramètre d’évaluation était significative pour les femmes comme pour les hommes.
Résultats de l’étude CARE
Réduction Valeur p
-----------------------------------------------------
Paramètre d’évaluation primaire:
Décès suit à une coronaropathie
ou infarctus du myocarde
non mortel –24% 0,003
-----------------------------------------------------
By-pass ou angioplastie corona-
rienne transluminale percutanée –27% <0,001
-----------------------------------------------------
Accident vasculaire cérébral –31% 0,03
Une analyse multivariée des résultats de l’étude CARE a révélé que la concentration des LDL atteinte (baisse jusqu’à la valeur d’environ 3,2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d’événements coronariens. A condition qu’un taux des LDL d’environ 3,2 mmol/l soit atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par la pravastatine dans l’étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de pravastatine par jour sont susceptibles de réduire le risque d’effets coronariens.
PharmacocinétiqueLa pravastatine représente la forme active de la substance thérapeutique. Après l’administration par voie orale, le sel de pravastatine est rapidement absorbé, les taux sanguins maximaux étant atteints 1 à 1,5 h après l’application. Sur la base du taux de récupération urinaire de substance marquée avec un traceur radioactif, on a calculé qu’en moyenne 34% de la pravastatine administrée par voie orale sont absorbés; la biodisponibilité absolue est d’environ 17%.
L’effet hypolipémiant de la pravastatine est indépendant de la présence ou non d’aliments dans le tube digestif. En conséquence, la diminution de la biodisponibilité de la pravastatine observée dans les études de pharmacocinétique lors de présence d’aliments dans le tube digestif, est sans signification clinique.
Les taux sériques de la pravastatine (AUC = area under the curve), la concentration sérique maximale (C) et la concentration minimale à l’état d’équilibre (C) sont directement proportionnels à la dose administrée.
Une seule prise quotidienne de pravastatine avant le coucher est légèrement plus efficace qu’une prise quotidienne matinale, malgré une biodisponibilité systémique plus basse.
Distribution
Le volume de distribution de la pravastatine à l’état d’équilibre est de 0,5 l/kg (VD). En raison de l’absorption hépatique extensive de la pravastatine et de sa métabolisation, les valeurs des concentrations plasmatiques ne reflètent que de façon limitée l’effet hypolipémiant du médicament.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50%; une petite quantité de la dose administrée par voie orale passe dans le lait maternel.
En outre, des études in vitro ont démontré que l’absorption de la pravastatine par les hépatocytes est largement plus importante que celle par d’autres cellules.
Métabolisme
La pravastatine subit un effet de premier passage extensif dans le foie touchant environ 66% de la dose absorbée par voie orale.
Le métabolite principal de la pravastatine est le 3-alpha-hydroxy-isomère. Ce métabolite développe 1/10à 1/40de l’activité inhibitrice de la pravastatine sur la HMG-CoA réductase.
La pravastatine n’est pas significativement métabolisée par le système du cytochrome P450 et n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine.
Elimination
La demi-vie d’élimination plasmatique (Tβ) de la pravastatine, après administration par voie orale, est de 1,5 à 2 h. Environ 20% de substance marquée avec un traceur radioactif sont éliminés dans les urines et 70% dans les selles. Après application par voie intraveineuse du principe actif marqué avec un traceur radioactif à des volontaires sains, la clairance corporelle totale s’est répartie comme suit: excrétion rénale 47% et voies d’élimination non rénales 53% (par ex. excrétion biliaire et biotransformation).
Aucune accumulation de la substance dans le sang n’a été observée lorsque la substance est administrée une ou deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Lors d’insuffisance rénale ou hépatique, une accumulation du principe actif ne peut être exclue, bien que les deux voies d’élimination de la pravastatine semblent permettre une excrétion suffisante par un mécanisme compensatoire.
Les patients souffrant de cirrhose du foie d’origine alcoolique ont présenté une diminution de la clairance hépatique et une augmentation de l’AUC ainsi que des taux plus élevés des métabolites de la pravastatine; par effet compensatoire, l’excrétion rénale était augmentée.
Une augmentation de l’AUC a également été constatée chez les patients âgés (>65 ans).
Aucune donnée n’est disponible sur les patients dont la fonction rénale est limitée.
Données précliniquesChez les souris, la pravastatine n’a montré aucun potentiel cancérigène aux doses allant de 10 à 100 mg/kg/jour, alors que des doses de 250 et de 500 mg/kg/jour (environ 155 fois supérieures à la dose humaine maximale en mg/kg) ont induit de façon statistiquement significative une augmentation de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles et les mâles. De plus, l’incidence des adénomes pulmonaires a été significativement augmentée chez les femelles à la posologie la plus élevée.
Chez les rats mâles, la pravastatine a augmenté de façon statistiquement significative l’incidence des carcinomes hépatocellulaires aux doses de 100 mg/kg/jour (environ 60 fois supérieures à la dose humaine maximale en mg/kg). De telles modifications n’ont pas été observées chez les rats mâles recevant la pravastatine aux doses de ≤40 mg/kg/jour (25 fois supérieures à la dose humaine maximale en mg/kg) ni chez les rats femelles recevant la pravastatine à une dose quelconque.
Des études de toxicité génique avec la pravastatine n’ont montré aucun potentiel mutagène.
Remarques particulièresConserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité et de la lumière. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation57542 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationDrossapharm SA, 4002 Bâle.
Mise à jour de l’informationMai 2005.
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