Interactions

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l'activité du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n'a été démontré. Un déplacement aigu de son site de liaison aux protéines plasmatiques (albumine) peut cependant, du moins théoriquement, provoquer des interactions médicamenteuses avec des médicaments atteignant des concentrations sériques élevées, comme cela a par exemple été suspecté pour l'acide valproïque (voir ci-dessous). Aucune modification de la pharmacocinétique d'autres médicaments provoquée par le midazolam n'est connue.
Il est recommandé de surveiller étroitement l'action clinique et les fonctions vitales pendant l'utilisation du midazolam et de tenir compte du fait que l'action clinique du midazolam peut être plus prononcée et durer plus longtemps lors de l'administration simultanée d'un inhibiteur du CYP3A. Selon l'importance de l'inhibition du CYP3A, il est parfois possible de réduire fortement la dose du midazolam. Inversement, lors de l'administration d'un inducteur du CYP3A, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose du midazolam pour obtenir l'action souhaitée.
En cas d'induction du CYP3A et d'inhibition irréversible (appelée «mechanism-based inhibition»), l'effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l'administration de l'inhibiteur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire quelques semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une «mechanism-based inhibition» du CYP3A comprennent: médicaments antibactériens (p.ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments anti-VIH (p.ex. inhibiteur de la protéase du VIH), antihypertenseurs (p.ex. vérapamil, diltiazem), hormones sexuelles stéroïdiennes et les modulateurs de leurs récepteurs (p.ex. gestodène, raloxifène) ainsi que différents composants végétaux (p.ex. la bergamottine contenue dans le pamplemousse). Contrairement aux autres substances provoquant une «mechanism-based inhibition» (voir l'énumération ci-dessous), l'utilisation d'éthinylestradiol/norgestrel destinée à la contraception orale et de jus de pamplemousse (200 ml) n'a pas entraîné de modification notable de la concentration plasmatique de midazolam après administration i.v.
L'intensité de l'inhibition ou de l'induction du CYP3A par des médicaments est très variable. L'antimycosique kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A, a multiplié par cinq environ la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. Le tuberculostatique rifampicine est l'un des inducteurs du CYP3A les plus puissants et, lors d'une administration simultanée avec le midazolam, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a diminué d'environ 60%.
Le mode d'administration du midazolam a également une influence sur l'intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:
a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d'une administration intraveineuse de midazolam que lors d'une prise orale, car la modulation du CYP3A a une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
b.Il n'existe pas d'études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d'utilisation rectale et comme l'expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d'administration rectale qu'en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s'attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l'administration intraveineuse de midazolam.
c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu'après administration d'une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l'action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d'action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l'intensité que la durée de l'action sont augmentées en présence d'une inhibition du CYP3A.
La liste suivante fournit des exemples cliniques d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l'action du midazolam. Pour les cas où l'on ne dispose d'aucune information sur le midazolam administré par voie intraveineuse simultanément à un autre médicament, la liste incorpore des données provenant d'études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu'en cas de prise orale.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A
Antimycotiques azolés
·Le kétoconazole a multiplié par cinq la concentration plasmatique du midazolam administré par voie intraveineuse tandis que la demi-vie terminale a environ triplé.
·Le midazolam parentéral ne devrait être administré simultanément au kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3, qu'en unité de soins intensifs (SI) ou dans un environnement similaire, afin d'assurer une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation de longue durée. Il faut en particulier envisager une posologie progressive et un ajustement de la dose lorsque l'on administre plus d'une dose intraveineuse de midazolam.
·Le fluconazole et l'itraconazole ont tous les deux multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. par un facteur deux à trois et ont allongé la demi-vie terminale de 2,4 fois (itraconazole) et 1,5 fois (fluconazole).
·Le posaconazole a multiplié environ par deux la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v.
Antibiotiques du groupe des macrolides
·L'érythromycine a multiplié par environ 1,6 à 2 la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. et a allongé simultanément la demi-vie terminale du midazolam de 1,5–1,8 fois.
·La clarithromycine a multiplié par 2,5 la concentration plasmatique du midazolam tandis que la demi-vie terminale s'est allongée de 1,5–2 fois.
Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale
·Roxithromycine: La roxithromycine influence la pharmacocinétique du midazolam moins fortement que l'érythromycine et la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d'environ 50% tandis que l'érythromycine et la clarithromycine l'ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. L'allongement relativement faible d'environ 30% de la demi-vie terminale du midazolam indique que la roxithromycine n'a éventuellement que peu d'influence sur le midazolam administré par voie i.v.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH: en cas d'administration simultanée avec du lopinavir renforcé avec du ritonavir, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a été multipliée par 5,4 et la demi-vie terminale s'est allongée dans les mêmes proportions.
En cas d'administration simultanée de midazolam avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, le traitement doit se faire conformément à la description faite dans le paragraphe ci-dessus consacré au kétoconazole sous «Antimycosiques azolés».
Aucune étude portant sur les interactions in-vivo du midazolam administré par voie intraveineuse et d'autres inhibiteurs de la protéase n'est disponible. Toutefois, le saquinavir est de manière générale un inhibiteur du CYP3A4 plus faible que les autres inhibiteurs de la protéase du VIH et il est démontré que les inhibiteurs de la protéase du VIH augmentent l'exposition au midazolam administré par voie orale et à d'autres substrats du CYP3A.
Inhibiteurs des récepteurs de l'histamine (anti H2)
·La cimétidine augmente la concentration plasmatique du midazolam à l'état d'équilibre de 26%.
Antagonistes du calcium
·Diltiazem: Une dose unique de diltiazem augmente la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. d'environ 25% et la demi-vie terminale d'environ 43%.
Information supplémentaire concernant le midazolam administré par voie orale
·Le vérapamil et le diltiazem multiplient la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par respectivement 3 et 4. La demi-vie terminale du midazolam augmente respectivement de 41% et de 49%.
Médicaments divers/médicaments phytothérapeutiques
·L'atorvastatine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. par environ 1,4 par rapport au groupe témoin.
Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale
·La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale.
·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,6 et sa demi-vie terminale par 1,6.
·L'aprépitant a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration de midazolam administré par voie orale, qui a été 3,3 fois plus élevée après une dose de 80 mg par jour; une demi-vie terminale environ deux fois plus élevée y était associée.
·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l'α-hydroxymidazolam, et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
·Le bicalutamide n'a eu qu'une faible influence sur le midazolam administré par voie orale (augmentation de la concentration plasmatique de 27%).
·Le rhizome de curcuma a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l'α-hydroxymidazolam, et le midazolam d'environ 40%, ce qui indique qu'il exerce un effet inhibiteur sur le CYP3A.
Médicaments inducteurs du CYP3A
·La rifampicine a diminué la concentration du midazolam administré par voie i.v. d'environ 60% après l'administration de 600 mg/jour pendant 7 jours. La demi-vie terminale a diminué de 50–60%.
Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale
·Carbamazépine/phénytoïne: Des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu'à 90%; parallèlement, sa demi-vie terminale s'est raccourcie d'environ 60%.
·Efavirenz: La multiplication par cinq du rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l'α-hydroxymidazolam, et le midazolam confirme l'effet inducteur sur le CYP3A.
Produits phytothérapeutiques et alimentation
·L'extrait des racines d'Echinacea purpurea a diminué la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. de 20% et sa demi-vie d'environ 42%.
·Le millepertuis a diminué la concentration plasmatique du midazolam de 20–40%; un raccourcissement de sa demi-vie terminale de 15–17% y a été associé.
Déplacement aigu du site de liaison aux protéines plasmatiques
·Acide valproïque: Dans une publication, l'éviction du midazolam de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l'acide valproïque a été discuté comme un mécanisme éventuel d'interactions médicamenteuses. La signification clinique de cette étude a cependant été considérée comme très limitée pour des raisons méthodologiques. Etant donné que la concentration plasmatique thérapeutique de l'acide valproïque est élevée, on ne peut cependant pas exclure un déplacement du midazolam de son site de liaison aux protéines plasmatiques lors d'administration de doses aiguës entraînant une action clinique plus nette du midazolam.
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
En cas d'utilisation simultanée de midazolam et d'autres sédatifs ou hypnotiques (y compris l'alcool), il y a lieu de s'attendre à une action sédative ou hypnoinductrice renforcée. Exemples de substances: opiacés/opioïdes (utilisation comme analgésiques, antitussifs ou en traitement de substitution), neuroleptiques, autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques et antihypertenseurs d'action centrale. Le midazolam diminue la concentration minimale alvéolaire des anesthésiques inhalés.
Un effet plus marqué sur la sédation, la respiration et l'hémodynamique est possible en cas d'administration simultanée de midazolam et d'antidépresseurs d'action centrale, y compris l'alcool. C'est pourquoi une surveillance adéquate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d'alcool après l'administration de midazolam (voir «Surdosage»).
On a montré qu'une rachianesthésie peut renforcer l'action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam peut être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue aussi lors de l'administration intramusculaire de lidocaïne et de bupivacaïne.
Les médicaments renforçant l'attention et la mémoire, comme la physostigmine, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (AchE), suppriment l'effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l'effet sédatif du midazolam.