Pharmacocinétique

Absorption
Absorption après injection intramusculaire
L'absorption du midazolam à partir du tissu musculaire est rapide et totale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 30 minutes. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.
Absorption après administration rectale
L'absorption du midazolam après administration rectale est rapide. La concentration plasmatique maximale est atteinte après 30 minutes environ. La biodisponibilité absolue est de 50% environ.
Distribution
Lorsque le midazolam est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est due essentiellement à l'albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
Il a été prouvé que, chez l'être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu'il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d'une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d'élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l'organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel.
Métabolisme
Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l'urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l'urine et le plasma est l'α-hydroxymidazolam. La concentration plasmatique d'α-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d'extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L'α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ). Il n'existe aucun indice de polymorphisme génétique en ce qui concerne le métabolisme oxydatif du midazolam (voir «Interactions»).
Elimination
Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination se situe entre une heure et demie et deux heures et demie. La clairance plasmatique est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d'α-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez les personnes de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être quadruplée.
Enfants
Chez l'enfant, le taux d'absorption du midazolam administré par voie rectale est semblable à celui chez l'adulte mais la biodisponibilité est plus faible (5-18%). En revanche, la demi-vie d'élimination (t½) après administrations i.v. et rectale chez l'enfant de 3-10 ans est plus courte que chez l'adulte (1–1,5 h). Cette différence correspond à une clairance métabolique accrue chez l'enfant.
Nouveau-nés
Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d'élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l'immaturité du foie; la clairance est diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant un excès pondéral
La demi-vie moyenne est plus élevée chez les patients présentant un excès pondéral que chez ceux de poids normal (8,4 contre 2,7 heures). Ceci est dû à un volume de distribution rapporté au poids corporel total plus élevé d'environ 50%. L'élimination n'est pas significativement modifiée chez les patients présentant un excès pondéral par rapport à ceux de poids normal.
Insuffisants hépatiques
Chez le patient cirrhotique, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisants rénaux
Chez l'insuffisant rénal chronique, la demi-vie d'élimination correspond à celle chez les sujets sains. On a cependant montré que l'α-hydroxymidazolam s'accumule et que l'action clinique du midazolam pourrait être renforcée, ce qui entraînerait une sédation prolongée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour le dosage» et «Mises en garde et précautions»).
Patients gravement malades
Chez les patients gravement malades, la demi-vie d'élimination du midazolam est prolongée.
Insuffisants cardiaques
Chez l'insuffisant cardiaque, la demi-vie d'élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).