Composition

Principes actifs
Lopinavir, ritonavir.
Excipients
Comprimés filmés:
Comprimés filmés à 100 mg/25 mg:
Noyau du comprimé: Copovidonum K28, sorbitani lauras, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras (correspondant à 0.362 mg sodium).
Pelliculage du comprimé: Polyalcohol vinylicus, titanii dioxidum, talcum, macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172).
Comprimés filmés à 200 mg/50 mg:
Noyau du comprimé: Copovidonum K28, sorbitani lauras, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras (correspondant à 0.724 mg sodium).
Pelliculage du comprimé: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172), polysorbatum 80.
Sirop: Ethanolum 42,4 % v/v (correspondant à 3,4 g en dose quotidienne maximale), macrogolglyceroli hydroxystearas 10,2 mg/ml, natrii chloridum, natrii citras dihydricus, saccharinum natricum, acesulfamum kalicum (E950), acidum citricum anhydricum, propylenglycolum (E1520) 152,7 mg/ml (correspondant à 21,8 mg/kg/j en dose quotidienne maximale), povidonum K29-32, glycerolum (E422), maydis liquidum (teneur en fructose 101,2 mg/ml, teneur en glucose 59,01 mg/ml), aqua purificata, levomentholum, ammonii glycyrrhizas, menthae piperitae aetheroleum, arôme de vanille (contient du natrii benzoate (E211), glucosum), arôme de barbe à papa, teneur totale en sodium 2,41 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Kaletra est indiqué pour le traitement de l'adulte et de l'enfant dès 6 mois infectés par le VIH-1 en association à d'autres antirétroviraux.
La majeure partie de l'expérience clinique de Kaletra est issue de son utilisation chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. Les données disponibles chez les patients ayant suivi un traitement préalable intensif sont limitées. Les données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au traitement par Kaletra sont limitées.
Chez les adultes infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours à Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Emploi chez l'adulte: la posologie recommandée de Kaletra est de 2 comprimés filmés de 200/50 mg ou 5 ml de sirop 2× par jour (correspondant à une dose totale de 800 mg de lopinavir/200 mg de ritonavir).
Chez les patients adultes, Kaletra peut être administré 1 fois par jour sous forme de comprimés de 800/200 mg (quatre comprimés de 200/50 mg) ou sous forme de sirop, 1 fois 10 ml par jour, pour autant que moins de 3 mutations associées au lopinavir soient présentes dans le gène de la protéase.
Les comprimés filmés Kaletra peuvent être pris au moment des repas ou en dehors des repas; le sirop Kaletra doit être pris au moment des repas.
En association avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, Kaletra ne doit pas être administré 1x par jour (voir aussi «Interactions»).
Il peut être nécessaire d'envisager une augmentation de la dose de Kaletra à 500/125 mg deux fois par jour (2 comprimés de 200/50 mg et un comprimé de 100/25 mg) en cas d'administration concomitante d'éfavirenz, névirapine, amprénavir ou nelfinavir chez les patients déjà prétraités et dont le portrait clinique (antécédents thérapeutiques ou valeurs de laboratoire) évoque une sensibilité réduite à Lopinavir (voir aussi «Interactions»).
Les comprimés filmés de Kaletra doivent être avalés sans être ni mâchés, divisés ou broyés.
Utilisation des comprimés filmés Kaletra (200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir) pendant la grossesse et le post-partum: aucun ajustement posologique n'est requis lors d'une utilisation de comprimés filmés de lopinavir/ritonavir pendant la grossesse.
La prise de comprimés filmés de lopinavir/ritonavir 1× par jour n'est pas recommandée chez la femme enceinte.
Sirop
Le sirop Kaletra est déconseillé pendant la grossesse parce qu'il contient de l'alcool.
Emploi chez l'enfant (enfant dès 6 mois et plus)
La dose recommandée de Kaletra pour l'enfant de 6 mois à 12 ans doit être calculée en fonction du poids corporel (kg) et ne doit pas dépasser la dose recommandée pour l'adulte.
Le personnel médical devra accorder une attention toute particulière au calcul de la dose exacte, à la prescription médicale, aux informations de délivrance et aux instructions posologiques afin d'éviter toute erreur d'administration, p.ex. surdosage ou sous-dosage. Le prescripteur doit calculer la dose correcte pour chaque enfant (en se fondant sur les recommandations en mg/kg du tableau 1) et établir la quantité de sirop correspondante. Les recommandations posologiques pour Kaletra sirop ou comprimés 100/25 mg peuvent aussi être déduites de l'échelonnement en fonction des poids corporels présentés dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous. La dose de sirop doit être administrée en utilisant la seringue graduée. La posologie en une seule prise quotidienne ne doit pas être utilisée chez les enfants.
Il convient de faire attention à la quantité totale d'alcool et de propylène glycol dans les médicaments, y compris Kaletra Sirup, administrés aux enfants afin de prévenir la toxicité de cet exipient (voir «Composition», «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
Avant de prescrire les comprimés filmés de lopinavir/ritonavir 100/25, il convient de vérifier que l'enfant peut avaler les comprimés entiers. S'il n'est pas certain qu'un enfant peut avaler un comprimé de lopinavir/ritonavir, administrer le sirop.
Les recommandations posologiques pour l'utilisation des comprimés filmés 100/25 mg chez l'enfant ne sont pas fondées sur des études cliniques thérapeutiques mais sur des modélisations utilisant les données obtenues pour le sirop. La bioéquivalence entre le sirop et les comprimés filmés 100/25 mg n'a pas été étudiée.
Tableau 1

* Dose fondée sur le composant lopinavir du sirop lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg par ml de sirop).
** Dose correspondant environ à lopinavir/ritonavir 230/57,5 mg/m².
# Pour les patients qui peuvent avaler ces comprimés, le comprimé filmé plus gros de 200/50 mg peut aussi être utilisé.
Traitement concomitant:
Efavirenz, névirapine ou amprénavir, nelfinavir
Une augmentation de la dose de Kaletra chez l'enfant est nécessaire en cas d'administration simultanée d'éfavirenz, de névirapine ou de amprénavir ou nelfinavir (pour les patients naïfs et chez les patients déjà traités).
Tableau 2

* Dose fondée sur le composant lopinavir du sirop lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg par ml de sirop).
** Dose correspondant environ à lopinavir/ritonavir 300/75 mg/m².
# Pour les patients qui peuvent avaler ces comprimés, le comprimé filmé plus gros de 200/50 mg peut aussi être utilisé.
Enfants de moins de 6 mois
L'administration de Kaletra n'est pas recommandée chez le petit enfant de moins de 6 mois en raison des données limitées de tolérance et d'efficacité.
Insuffisance hépatique
La prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré. Si possible, la posologie sera contrôlée par dosage plasmatique du lopinavir (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Kaletra ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir aussi «Contre-indications»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. La prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une élévation de la concentration plasmatique est associée à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital. Parmi ces médicaments figurent notamment:
·L'alfuzosine, de la classe des antagonistes des adrénorécepteurs alpha 1;
·La ranolazine (anti-angineux);
·Dronédarone;
·L'acide fusidique, de la classe des antibiotiques;
·Le nératinib, l'apalutamide (agents anticancéreux);
·Le midazolam, le triazolam et les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergométrine et la méthylergométrine), car la marge thérapeutique de ces substances est étroite;
·L'amiodarone, l'astémizole, la quinidine, le cisapride et la terfénadine, car ces substances ont une marge thérapeutique étroite et car des augmentations de leurs concentrations plasmiques peuvent entraîner des allongements de l'intervalle QTc et des torsades de pointes (toutes ces substances sont non autorisées en Suisse, à l'exception de l'amiodarone);
·La lurasidone, le pimozide (non autorisé en Suisse) (antipsychotiques);
·Elbasvir/grazoprévir (antiviraux anti hépatite C à action directe);
·Agents modifiant les lipides;
·Lovastatine, simvastatine (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase);
·Lomitapide (non autorisé en Suisse) (inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT));
·Salmétérol;
·Quétiapine;
·Colchicine chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (non autorisé en Suisse).
Kaletra inhibe in vitro le CYP2D6 moins fortement que le CYP3A. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. C'est pourquoi dans l'attente de données complémentaires, Kaletra ne doit pas être associé à des médicaments (comme par ex. la flécaïnide et la propafénone) dont le métabolisme dépend fortement du CYP2D6 et pour lesquels une élévation de la concentration plasmatique est associée à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée. L'administration concomitante de vardénafil ou d'avanafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir
Le lopinavir/ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A. L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et d'inducteurs du CYP3A peut abaisser les concentrations plasmatiques de lopinavir et réduire l'effet thérapeutique.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être associées au lopinavir et au ritonavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique du lopinavir et du ritonavir, ainsi que du risque de formation de résistance (voir «Interactions»).
La rifampicine ne doit pas être administrée en même temps que Kaletra car cette association peut entraîner une diminution importante des concentrations de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir (voir aussi «Interactions»).
L'apalutamide peut réduire l'exposition à Kaletra et entraîner une éventuelle perte de réponse virologique (voir aussi «Interactions»).
Kaletra sirop est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 mois, les femmes enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque accru de toxicité de l'excipient propylèneglycol (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Enfants de moins de 2 ans: voir «Mises en garde et précautions».

Mises en garde et précautions

Patients avec des pathologies associées
Affections hépatiques
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (voir aussi «Contre-indications»). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral simultané de l'hépatite B ou C, consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont une fréquence environ 4 fois supérieure d'anomalies des valeurs hépatiques et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique.
Le lopinavir et le ritonavir étant principalement métabolisés et éliminés par le foie, des augmentations de leurs concentrations plasmatiques sont escomptées chez les patients ayant des troubles de la fonction hépatique. Aucun résultat d'étude spécifique n'est disponible pour ce groupe de patients et aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voir «Contre-indications»).
Une augmentation des transaminases avec ou sans élévation de la concentration de bilirubine a été rapportée chez des patients monoinfectés par le VIH-1 et des personnes traitées par Kaletra en postexposition 7 jours après le début de la prise de Kaletra simultanément avec d'autres médicament antirétroviraux. Dans certains cas, le trouble de la fonction hépatique a été sérieux.
Affections rénales
Les clairances rénales du ritonavir et du lopinavir étant négligeables, des augmentations de leurs concentrations plasmatiques ne sont pas escomptées chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est improbable que ces médicaments soient suffisamment éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie
Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles (de type A et B) traités par inhibiteurs de protéase. Certains de ces patients recevaient en plus du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, la poursuite du traitement par inhibiteurs de protéase ou sa reprise lors d'une interruption, a été possible. Une relation de cause à effets a été évoquée bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. C'est pourquoi les patients hémophiles doivent être informés d'une éventuelle augmentation des saignements.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients sous Kaletra, y compris ceux développant une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas, les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou étaient en même temps sous traitement par des médicaments mis en rapport avec une pancréatite. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH ont un risque plus élevé de développer une élévation des triglycérides ou une pancréatite.
La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques de laboratoire (telles qu'une augmentation de la lipase ou de l'amylase sériques) surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être examinés. Le traitement par Kaletra doit être interrompu si le diagnostic de pancréatite est posé (voir aussi «Effets indésirables»).
Poids corporel et paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n'existe par contre pas de preuves solides d'un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Des cas de syndrome de reconstitution immunitaire ont été rapportés, touchant des patients traités par multithérapie antirétrovirale incluant Kaletra. Au début de la multithérapie antirétrovirale, lorsque le système immunitaire réagit, ces patients peuvent développer une réaction inflammatoire à une infection asymptomatique ou latente (par exemple infection à Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci ou tuberculose), pouvant nécessiter une vérification et un traitement supplémentaires.
Lors de la reconstitution immunitaire, des troubles auto-immunitaires (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés. Cependant, le moment de la survenue est plus variable et peut se déclarer plusieurs mois après le début du traitement.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF: L'intervalle QTcF a été évalué dans le cadre d'une étude contrôlée randomisée croisée (cross-over), comparative avec placebo et la moxifloxacine (400 mg une fois par jour), menée chez 39 sujets sains et au cours de laquelle l'intervalle a été mesuré à 10 reprises sur une période de 12 heures le jours 3.
Les différences moyennes les plus élevées (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs observées avec le placebo était de 3,6 (6,3) ms pour l'administration du lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour; et de 13,1 (15,8) ms pour l'administration d'une dose suprathérapeutique de 800/200 mg lopinavir/ritonavir deux fois par jour comparativement à l'administration du placebo. Au jour 3 l'exposition au lopinavir/ritonavir des deux schémas posologiques était en moyenne 1,5 et 3 fois supérieure à la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour ou 800/200 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre. Aucun allongement de l'intervalle QTcF supérieure ou égale à 60 ms, par rapport aux valeurs initiales, n'a été observé, ni un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement important sur le plan clinique de 500 ms.
Allongement de l'intervalle PR: Dans le cadre de la même étude un allongement asymptomatique modéré de l'intervalle PR a été observé chez certains patients. L'intervalle PR le plus élevé était de 286 ms. Aucun bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré n'a était observé.
Il existe peu de rapports sur un bloc auriculoventriculaire du deuxième ou troisième degré chez des patients traités par lopinavir/ritonavir présentant des maladies cardiaques et des anomalies du système de conduction cardiaque ou recevant des médicaments reconnus pour allonger l'intervalle PR (par ex. le vérapamil ou l'atazanavir).
Chez des patients avec des troubles de la conduction cardiaque, c'est-à-dire bloc auriculoventriculaire du deuxième degré ou plus sévère ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block») Kaletra doit être administré avec prudence et ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. Une prudence particulière est recommandée lors d'une administration concomitante de substances qui sont connus pour leurs effets d'allongement de l'intervalle QTc et/ou de l'intervalle PR (voir aussi «Contre-indications») et lors d'une administration chez des patients avec des facteurs de risque (bradycardie, allongement de l'intervalle QTc congénital, désordres électrolytiques; voir aussi «Propriétés/Effets»).
Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs du cytochrome P450 3A et à un moindre degré du CYP2D6. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A d'une part, et d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 d'autre part. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accentuer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Colchicine: Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme la ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Inhibiteurs de la PDE5: Une surveillance particulière est recommandée lors de la prescription de sildénafil ou tadalafil contre une dysfonction érectile chez les patients traités par Kaletra. L'administration concomitante de ces médicaments et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une augmentation substantielle des concentrations de ces médicaments et une augmentation des effets secondaires associés au sildénafil ou au tadalafil tels qu'une hypotension, une syncope, des troubles de la vision et une érection prolongée. L'administration concomitante de vardénafil et d'avanafil avec du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée. L'administration concomitante de sildénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir aussi «Interactions» et «Contre-Indications»).
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase simvastatine et lovastatine sont principalement métabolisés par le CYP3A. C'est pourquoi l'administration concomitante de Kaletra et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie (y compris rhabdomyolyse). La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées lorsque Kaletra est associé à la rosuvastatine ou à l'atorvastatine, qui est métabolisé à degré moindre par le CYP3A4. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase est indiqué, l'administration de pravastatine ou de fluvastatine est recommandée (voir «Interactions»).
Neuroleptiques: L'utilisation concomitante de lopinavir/ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée. On doit supposer que l'inhibition du CYP3A par le lopinavir/ritonavir conduit à des concentrations accrues de quétiapine, susceptibles de causer une toxicité liée à la quétiapine (cf. «Interactions»).
Une prudence particulière est recommandée lors de l'association de Kaletra à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (comme la chlorphénamine, la quinidine (non autorisée en Suisse), l'érythromycine, la clarithromycine). En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations des médicaments associés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Parce que des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques, un effet cardiaque potentiel de Kaletra ne peut pas être actuellement exclus (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
Une co-administration de bédaquiline et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l'exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d'effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d'une utilisation de bédaquiline en association avec le lopinavir/ritonavir; une telle association n'est acceptable que si les avantages prédominent les risques.
Délamanide: l’administration concomitante de délamanide et d’un inhibiteur puissant du CYP3A (lopinavir/ritonavir) peut légèrement accroître l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été mis en rapport avec un allongement de l’intervalle QTc. Si une co-administration de délamanide et de lopinavir/ritonavir est jugée nécessaire, il est recommandé d’effectuer régulièrement des contrôles par ECG pendant toute la durée du traitement par le délamanide (cf. «Interactions»).
Contraceptifs oraux ou transdermiques
Les concentrations d'éthinylestradiol pouvant être réduites en cas d'association à Kaletra, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises en considération lors d'administration concomitante de contraceptifs oraux ou transdermiques à base d'estrogènes (voir aussi «Interactions»).
Par principe, des préservatifs doivent être utilisés.
Corticoïdes
L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de fluticasone ou de budésonide peut accroître significativement la concentration plasmatique de fluticasone ou budésonide et abaisser la concentration sérique de cortisol.
Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment syndrome de Cushing et inhibition surrénale, ont été rapportés en cas d'administration de lopinavir/ritonavir en association avec la fluticasone ou le budésonide administrés en inhalation ou par voie intranasale ou en association avec la triamcinolone administrée par injection. L'administration de lopinavir/ritonavir en association avec l'administration – en inhalation, par voie intranasale ou par injection – de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par la CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice éventuel d'un traitement prédomine sur le risque d'effets systémiques éventuels des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction adrénale (voir aussi «Interactions»).
En cas d'administration simultanée de lopinavir/ritonavir et de tipranavir, les effets thérapeutiques et les effets secondaires de ces médicaments doivent être étroitement surveillés (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de rivaroxaban peut entraîner une exposition accrue au rivaroxaban et, par conséquent, une augmentation du risque d'hémorragies.
Divers
Kaletra comprimés filmés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé filmé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Aucune donnée n'est disponible sur la sécurité et l'efficacité de Kaletra chez le petit enfant de moins de 6 mois. Pour l'utilisation de Kaletra Sirop chez les enfants en bas âge, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage».
Kaletra sirop contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 5 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Kaletra sirop. Kaletra sirop contient 506 mg de fructose par dose de 5 ml, ce qui correspond à 101,2 mg/ml. Le fructose et le glucose peuvent abîmer les dents.
Kaletra sirop contient 42,4 % v/v d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 1,7 g par dose de 5 ml, ce qui équivaut à 42,5 ml de bière, 17,7 ml de vin par dose de 5 ml. Risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme. Il faudra en tenir compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, ainsi que chez les enfants et chez les patients présentant un risque élevé en raison d'une hépatopathie ou d'une épilepsie.
Kaletra sirop contient 763,5 mg de propylène glycol par dose de 5 ml, équivalent à 152,7 mg/ml.
Chez l'enfant de moins de 2 ans, Kaletra sirop doit être utilisé uniquement avec prudence à cause de sa teneur en propylèneglycol.
Kaletra sirop contient 0,0635 mg de benzoate de sodium par dose de 5 ml, équivalent à 0,0127 mg/ml.
Kaletra sirop contient du ricinoléate de macrogolglycérol et peut causer des maux d'estomac et la diarrhée.
Toxicité chez les prématurés
Une posologie efficace et sûre de Kaletra Sirop n'a pas été établie chez les prématurés. Kaletra Sirop contient de l'alcool (42,4 %) et du propylène glycol (15,3 %) en tant qu'exipients. Kaletra Sirop ne doit pas être administré aux prématurés dans la phase post-natale immédiate à cause d'une éventuelle toxicité (voir également «Surdosage»). L'éthanol inhibe la métabolisation du propylène glycol, lorsque ces deux molécules sont administrées simultanément, ce qui peut conduire à une augmentation de la concentration de ce dernier. Les prématurés peuvent être soumis à un risque augmenté d'effets indésirables associés au propylène glycol en raison de la diminution de leur capacité à métaboliser le propylène glycol. Ce phénomène conduit à une accumulation et à des effets indésirables possibles. Il convient de faire attention à la quantité totale d'alcool et de propylène glycol dans les médicaments, y compris Kaletra Sirup, administrés aux enfants afin de prévenir la toxicité de cet exipient. Les enfants en bas âge doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe d'augmentation de l'osmolalité sérique, de la créatinine sérique et de toxicité en relation avec Kaletra Sirop, qui comprend les manifestations suivantes: hyperosmolalité (avec ou sans acidose lactique), néphrotoxicité, dépression du SNC (y compris stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotension, arrhytmies cardiaques et modifications sur l'ECG, hémolyse. Après la mise sur le marché, des cas mortels de toxicité cadiaque (y compris bloc AV total, bradychardie et cardiomyopathie), d'acidose lactique, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires ont été rapportés, surtout chez des prématurés.
Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Kaletra ne réduit pas le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises. Les patients traités par Kaletra peuvent encore développer des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.
Les données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au Kaletra sont limitées. Des études se poursuivent pour déterminer un éventuel traitement de sauvetage (par ex. amprénavir ou saquinavir). A ce jour, les données sur l'administration de Kaletra aux patients prétraités par inhibiteurs de protéase sont limitées.

Interactions

Le lopinavir/ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une forte affinité avec le CYP2C9.
En raison de ces caractéristiques, ces substances actives présentent un important potentiel d'interactions et il n'est pas possible de désigner ici tous ses interacteurs potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc de consulter l'information professionnelle de ces médicaments afin de se renseigner sur ses voies métaboliques et potentielles interactions de même que sur les risques et ajustements posologiques (ou autres mesures) nécessaires qui peuvent en résulter.
Influence de l'administration d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir
Le métabolisme du lopinavir/ritonavir peut être influencé par l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 de même que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. L'efficacité peut ainsi être réduite ou le risque d'effets indésirables augmenté.
Il convient d'observer, concernant les médicaments susceptibles d'influencer la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir, que leur propre pharmacocinétique peut également être influencée par l'administration concomitante de lopinavir/ritonavir. Voir à ce sujet «Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments».
Inducteurs du CYP3A
Mécanisme d'interaction: induction du métabolisme du lopinavir/ritonavir
Effets cliniques: l'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de puissants inducteurs du CYP3A4 est susceptible de réduire la biodisponibilité et l'efficacité du lopinavir/ritonavir.
Mesures nécessaires: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et du lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée. Si l'on ne peut éviter cette administration concomitante, l'évolution clinique doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif durant la comédication.
Voici quelques exemples de substances actives dont l'administration concomitante avec le lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée:
Tableau 3: Influence de l'administration d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir
Le tableau 3 indique le ratio des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 90 %.

Inhibiteurs du CYP3A4
Mécanisme d'interaction: inhibition du métabolisme du lopinavir/ritonavir
Effets cliniques: la biodisponibilité peut être augmentée
Mesures nécessaires: il convient de se montrer prudent en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.
Voici quelques exemples de substances actives dont l'administration concomitante avec le lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée: ritonavir (voir le tableau des interactions)
Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et/ou de la glycoprotéine p (P-gp)
Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une affinité avec le CYP2C9. Le métabolisme des médicaments auquel participe le CYP3A4 peut donc se voir considérablement ralenti en cas d'administration concomitante du ritonavir. Les concentrations plasmatiques de ces principes actifs peuvent ainsi augmenter et leurs effets désirables ou indésirables se voir renforcés et allongés. Les conséquences qui en résultent dépendent du principe actif concerné et de son marge thérapeutique. L'inhibition du transporteur nommé peut également augmenter les concentrations plasmatiques correspondantes.
Concernant les médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que promédicament et transformé en principe actif en grande partie grâce au CYP3A4, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le ritonavir peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques du principe actif et donc une moindre efficacité.
Au terme du traitement, les concentrations plasmatiques de ritonavir chutent, selon la dose et la durée du traitement, en une journée pour parvenir à des concentrations à peine décelables. Par la suite, les valeurs plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés concomitamment diminuent également peu à peu. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller également leurs taux plasmatiques après l'arrêt du ritonavir et, le cas échéant, d'en ajuster la dose.
In vitro, Kaletra inhibe le CYP2D6 dans une mesure moindre que le CYP3A. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. C'est pourquoi les agents dont le marge thérapeutique est étroit et dont le métabolisme dépend principalement du CYP2D6 (par ex. la flécaïnide et la propafénone) ne doivent pas être administrés en même temps que Kaletra. En concentrations significatives d'un point de vue clinique, Kaletra n'inhibe pas le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2E1, le CYP2B6 ni le CYP1A2 (voir également «Contre-indications»).
Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 ou par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution marquée de l'efficacité des médicaments associés.
Les recommandations indiquées dans le tableau suivant sont (sauf indication explicite contraire) définies comme suit:
·«contre-indiqué»: le médicament ne doit en aucun cas être administré concomitamment au lopinavir/ritonavir.
·«non recommandé»: il convient de ne pas administrer le médicament en même temps ou dans les deux semaines qui suivent l'arrêt du traitement par lopinavir/ritonavir dans la mesure où les bénéfices ne sont pas supérieurs aux risques potentiellement accrus. Si une administration concomitante ne peut être évitée, il convient de surveiller le patient et, le cas échéant, d'ajuster la dose du médicament administré en même temps. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques.
Ceci vaut pour les médicaments dont le marge thérapeutique est étroit.
·«utiliser avec prudence»: si le médicament est administré en même temps que le lopinavir/ritonavir, il est recommandé de suivre étroitement et attentivement le patient. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Le cas échéant, la dose du médicament administré en même temps doit être ajustée.
Tableau 4: Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le tableau 4 indique le ratio des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 90 %. L'orientation de la flèche indique, dans chaque cas, l'orientation de la modification de l'exposition (Cmax, ASC et Cmin) (↑ = augmentation supérieure à 25 %, ↓ = diminution supérieure à 20 %, ↔ = absence de modification (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation inférieure ou égale à 25 %)).

Grossesse, allaitement

Le traitement d'une infection à VIH pendant la grossesse réduit le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né. D'une façon générale, le choix d'utiliser des médicaments antirétroviraux pendant la grossesse doit tenir compte des données disponibles – provenant d'expérimentations animales et de l'expérience clinique auprès de femmes enceintes – pour évaluer la sécurité pour le fœtus.
Pendant la thérapie combinée avec Kaletra, étant donné que les taux d'éthinylœstradiol peuvent être diminués, des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être envisagées en cas d'utilisation de contraceptifs oraux ou transdermiques à base d'œstrogènes.
Le lopinavir/ritonavir a été étudié chez plus de 3000 femmes enceintes, dont 1000 se trouvaient dans le premier trimestre de grossesse.
Les données d'expérience pratique recueillies dans le registre de grossesse créé en 1989 (Antiretroviral Pregnancy Registry) n'ont révélé aucun excès de risque de malformations congénitales chez les enfants de plus de 1000 femmes ayant pris Kaletra pendant le premier trimestre de grossesse.
Pour chaque trimestre de grossesse avec prise de lopinavir, la prévalence de malformations congénitales chez l'enfant est similaire à celle observée dans la population générale. Les types de malformations congénitales observés ne correspondent à aucun schéma particulier susceptible d'être attribué à une étiologie commune. Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). D'après les données mentionnées, le développement de malformations congénitales chez l'homme est improbable. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est indiqué du point de vue médical.
Des études chez le rat ont montré que le lopinavir passe dans le lait maternel. On ignore si le médicament passe dans le lait maternel de la femme. Afin d'éviter une transmission de l'infection au VIH à leurs enfants, les mères infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Kaletra sirop contient 42,4 vol.-% d'alcool.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi de Kaletra a été étudiée dans des études cliniques de phase II/IV chez 2'600 patients. Plus de 700 patients ont reçu une dose de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. En plus de la prise d'analogues nucléosidiques, Kaletra a été associé à l'éfavirenz ou à la névirapine dans certaines études.
Les effets secondaires fréquemment rapportés dans les études cliniques portant sur Kaletra étaient la diarrhée, les nausées, les vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement, alors que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie peuvent survenir plus tard.
Il est important de noter que des cas de pancréatite ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra (y compris ceux avec hypertriglycéridémie). De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»).
Une augmentation de la CPK ainsi que l'apparition de myalgies, de myosites et rarement de rhabdomyolyses ont été rapportées sous traitement par inhibiteurs de protéase, en particulier en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Adultes
Effets indésirables au cours des études cliniques de phase II/III
Dans les études cliniques de phase II/III, les effets indésirables suivants d'intensité moyenne à sévère ont été rapportés avec une imputabilité probable ou possible à Kaletra. Les rapports citent très fréquemment (≥1/10) la diarrhée (16,3%), fréquemment (≥1/100 à <1/10) les nausées, vomissements, douleurs abdominales, faiblesse générale, céphalées, exanthème, acné, transpiration, selles anormales, dyspepsie, flatulence, troubles gastro-intestinaux et insomnie.
Les effets indésirables occasionnels (≥1/1000 à <1/100) sont listés selon les systèmes d'organes:
Infections et infestations: infections bactériennes, infections virales, grippe, rhinite, otite moyenne, sinusite, pharyngite, bronchopneumonie, gastro-entérite, sialadénite, abcès périnéal.
Affections hématologiques et du système lymphatique: splénomégalie.
Affections du système immunitaire: intolérance aux médicaments.
Affections endocriniens: syndrome de Cushing, diabète sucré et hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypovitaminose, déshydratation, oedèmes, diminution de la tolérance au glucose, obésité, lipomatose, hyperamylasémie, hyperlipasémie, oedèmes périphériques.
Affections psychiatriques: confusion, dépression, labilité émotionnelle, variations d'humeur, désorientation, agitation et amnésie.
Affections du système nerveux: ataxie, troubles de l'équilibre, dyskinésie, encéphalopathie, paralysie faciale, hypertonie, nervosité, paresthésie, névrite périphérique, somnolence, altérations du goût, pensée incohérente et syndrome extrapyramidal.
Affections oculaires: troubles oculaires.
Affections de l'oreille et du labyrinthe: otite moyenne, hyperacousie.
Affections cardiaques: palpitations et infarctus du myocarde.
Affections vasculaires: thrombophlébite, vascularite, varices, thrombophlébite profonde, hypotension orthostatique, maladies des vaisseaux sanguins.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchite, dyspnée, œdème pulmonaire, sinusite et toux.
Affections gastro-intestinales: malaise, ulcère, anorexie, cholécystite, dysphagie, entérocolite, éructations, oesophagite, colite hémorragique, augmentation de l'appétit, sialadénite et parodontite.
Affections hépatobiliaires: foie douloureux à la pression.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: peau sèche, eczéma, dermatite exfoliante, dermatite allergique, inflammation capillaire idiopathique, œdème facial, furonculose, éruption maculopapuleuse, affection unguéale, prurit, séborrhée, néoplasmes cutanés bénins, décoloration cutanée, ulcération cutanée et stries cutanées.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthrose, affections articulaires, ostéoarthrite, douleurs dans les extrémités, douleurs articulaires, douleurs dorsales et myasthénie.
Affections du rein et des voies urinaires: éjaculation anormale, augmentation du volume des seins, gynécomastie, hypogonadisme (chez l'homme), odeur inhabituelle de l'urine, calculs rénaux, urines anormales, albuminurie, hypercalciurie et hyperuricémie.
Affections des organes de reproduction et du sein: troubles de l'éjaculation.
Troubles généraux: douleur thoracique, frissons, kystes, œdèmes périphériques, œdème facial, fièvre, symptômes grippaux, migraine, malaise, douleurs et interactions médicamenteuses.
Investigations:
Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l'adulte comprennent très souvent une augmentation des triglycérides, du cholestérol total et des gamma GT. De même, les rapports font souvent cas d'hyperglycémie, d'hyperamylasémie, d'augmentation des SGOT/ASAT, d'augmentation des SGPT/ALAT (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»). Des cas d'hyperbilirubinémie ont été occasionnellement observés.
Enfants
Chez l'enfant de plus de 2 ans, le profil d'effets indésirables est similaire à celui observé chez l'adulte. Chez les enfants sous traitement associé à Kaletra pendant 48 semaines, des exanthèmes ont été fréquemment rapportés (>1/100 mais <1/10) et classés comme effet indésirable d'intensité moyenne à sévère lié au médicament. D'autres effets indésirables fréquents comprennent des réactions allergiques, la constipation, la peau sèche, la fièvre, une hépatomégalie, une pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»), l'altération du goût, des infections virales et des vomissements.
Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l'enfant comprennent souvent: hypernatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hyperbilirubinémie, augmentation des SGOT/ASAT, augmentation des SGPT/ALAT, augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides, hyperamylasémie, hyperuricémie, augmentation du temps partiel de thromboplastine, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'hémoglobine, numération plaquettaire basse et neutropénie.
Effets indésirables au cours des études cliniques de phase II-IV (données cumulatives)
Les effets indésirables suivants comprennent d'autres effets indésirables dus au traitement (avec lien éventuel ou probable) d'intensité moyenne à sévère qui sont survenus chez >0,1% des patients adultes après la prise de lopinavir/ritonavir. Les données proviennent d'études combinées de phase II-IV (n=2612).
Infections et infestations
Très fréquents: infections de l'appareil respiratoire supérieur.
Fréquents: infections de l'appareil respiratoire inférieur, infections cutanées, y compris cellulite, folliculite et furoncle.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité, y compris urticaire et angioœdème.
Occasionnels: syndrome de reconstitution immunitaire.
Affections endocriniens
Occasionnels: hypogonadisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: troubles de la régulation du glucose sanguin, y compris diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholesterolémie, perte de poids, diminution de l'appétit.
Occasionnels: prise de poids, augmentation de l'appétit, acidose lactique.
Affections psychiatriques
Fréquents: états anxieux.
Occasionnels: rêves anormaux, diminution de la libido.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, y compris migraine, neuropathie et neuropathie périphérique, sensation de vertige, troubles du sommeil.
Occasionnels: événements cérébrovasculaires, convulsions, perte de l'acuité gustative, tremblement.
Affections oculaires
Occasionnels: troubles visuels.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes, vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnels: athérosclérose comme infarctus du myocarde, trouble de la conduction auriculo-ventriculaire, insuffisance de la valve tricuspide.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée, nausées.
Fréquents: pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Poids corporel et paramètres métaboliques» dans «Mises en garde et précautions»), vomissements, symptômes de reflux gastro-œsophagien (GERD), gastro-entérite et colite, troubles épigastriques et du bas-ventre, augmentation de volume de l'abdomen, dyspepsie, hémorroïdes, ballonnements.
Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, y compris hémorragies rectales, ulcère gastro-intestinal, duodénite et gastrite, stomatite et ulcères oraux, incontinence fécale, constipation, sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: hépatite, y compris augmentation de l'AST, de l'ALT et des GGT.
Occasionnel: hépatostéatose, hépatomégalie, cholangite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, y compris éruption maculopapuleuse, dermatite/éruption cutanée, y compris eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit.
Occasionnels: alopécie, inflammation capillaire et vasculite.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgie, douleurs musculosquelettiques, y compris arthralgie et douleurs dorsales, troubles musculaires tels que faiblesse musculaire et spasmes.
Occasionnels: rhabdomyolyse, ostéonécrose.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: insuffisance rénale.
Occasionnels: hématurie, néphrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonction érectile, troubles menstruels, ménorragie.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue, y compris asthénie.
Expérience post-marketing
Affections hépatobiliaires: Des cas d'hépatite ont été observés chez des patients traités par Kaletra également sans facteurs de risque identifiables d'hépatite.
Chez les patients atteints d'hépatite B ou C, le risque d'effets indésirables hépatiques y compris hépatite et modifications des valeurs biologiques de laboratoire était environ 4 fois supérieur à celui des personnes infectées par le VIH avec un foie sain.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Des cas de syndrome de Lyell (NET), de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe ont été rapportés.
Affections cardiaques: Des cas de bradyarythmie ont été rapportés.
Affections du rein et des voies urinaires: Néphrolithiase.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés avec Kaletra Sirop. Les manifestations suivantes ont été rapportées en relation avec des surdosages accidentels chez les prématurés: bloc AV total, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance rénale aiguë. Kaletra Sirop est hautement concentré et contient 42,4% d'alcool (v/v) ainsi que 15,3% de propylène glycol (p/v). Il faut donc faire très attention au calcul exact de la dose, au respect de l'ordonnance, à l'information sur la remise et aux informations concenant la posologie afin de minimiser le risque d'administration erronée et de surdosage. Ces précautions sont particulièrement importantes chez les enfants et les enfants en bas-âge (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, section Toxicité chez les prématurés»).
Actuellement, l'expérience sur le surdosage aigu de Kaletra chez l'homme est limitée.
Les effets cliniques d'un surdosage chez le chien comprennent salivation excessive, vomissements et diarrhée/selles anormales. Chez la souris, le rat et le chien, une diminution de l'activité, une ataxie, un amaigrissement, une déshydratation et des tremblements ont été observés.
Aucun antidote spécifique n'existe pour traiter un surdosage de Kaletra. Le traitement d'un surdosage de Kaletra devrait comprendre des mesures générales, comme par ex. la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Si nécessaire, le principe actif non absorbé peut être éliminé au moyen de vomissements ou d'un lavage gastrique. L'administration de charbon actif peut également être utile pour éliminer le principe actif non absorbé. Parce que Kaletra se lie largement aux protéines, une élimination significative du principe actif par dialyse n'est pas escomptée. Cependant, cas de surdosage, il est possible d'éliminer l'alcool et le propylène glycol par dialyse.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique
Substance antivirale destinée à l'administration systémique.
Code ATC
J05AR10
Mécanisme d'action
Le lopinavir est le principe actif antiviral de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L'inhibition de la protéase du VIH empêche la scission de la polyprotéine gag-pol et entraîne ainsi la formation de virus immatures non infectieux.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF: L'intervalle QTcF a été évalué dans le cadre d'une étude contrôlée randomisée croisée (cross-over), comparative avec placebo et la moxifloxacine (400 mg une fois par jour), menée chez 39 sujets sains et au cours de laquelle l'intervalle a été mesuré à 10 reprises sur une période de 12 heures le jour 3.
Les différences moyennes les plus élevées (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs observées avec le placebo était de 3,6 (6,3) ms pour l'administration du lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour; et de 13,1 (15,8) ms pour l'administration d'une dose suprathérapeutique de 800/200 mg lopinavir/ritonavir deux fois par jour comparativement à l'administration du placebo. L'induction d'un allongement de l'intervalle QRS de 6 ms à 9,5 ms lors de l'administration à haute dose du lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) a contribué à un allongement de l'intervalle QTc. Au jour 3 l'exposition au lopinavir/ritonavir des deux schémas posologiques était en moyenne 1,5 et 3 fois supérieure à la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour ou 800/200 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre. Aucun allongement de l'intervalle QTcF supérieure ou égale à 60 ms, par rapport aux valeurs initiales, n'a été observé, ni un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement important sur le plan clinique de 500 ms.
Allongement de l'intervalle PR: Dans la même étude un allongement asymptomatique modéré de l'intervalle PR a été observé chez certains patients au jour 3. Les variations moyennes de l'intervalle PR sur un intervalle de 12 heures après administration se situaient entre 11,6 ms à 24,4 ms par rapport aux valeurs initiales. L'intervalle PR le plus élevé était de 286 ms. Aucun bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré n'a était observé.
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques et des souches VIH de laboratoire a été testée sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et sur des lymphocytes périphériques circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CE50 du lopinavir contre 5 souches VIH de laboratoire différentes était 19 nM. La valeur moyenne de la CE50 du lopinavir contre le VIH-1IIIB dans les cellules MT4 était 17 nM en l'absence et 102 nM en présence de 50% de sérum humain. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CE50 du lopinavir pour différents isolats cliniques de VIH-1 était 6,5 nM.
Résistance
Des isolats de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnés in vitro. Des souches VIH-1 ont été exposées in vitro au lopinavir seul ainsi qu'à l'association lopinavir + ritonavir à des concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés lors d'un traitement par Kaletra. L'analyse phénotypique et génotypique des virus sélectionnés après ce passage montre que la présence de ritonavir à ces concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir.
L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais est moins étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir et au nelfinavir.
Corrélation entre le génotype de patients préalablement traités par antirétroviraux et une réponse virologique plus faible à un traitement combiné incluant Kaletra.
Il a été montré que la réponse virologique à Kaletra est affectée par la présence de trois ou plus des substitutions d'acides aminés suivantes dans la protéase au début du traitement: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V. Le tableau 5 présente la réponse virologique (nombre d'exemplaires d'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 en fonction du nombre de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase mentionnées ci-dessus au début du traitement, pour les études 888, 765 et 957.
Tableau 5: réponse virologique (nombre d'exemplaires de l'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 selon la sensibilité à Kaletra au début du traitement et le nombre de mutations de résistance présentes dans la protéase en rapport avec une diminution de la réponse à Kaletra

1 Substitutions d'acides aminés incluses à l'analyse: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V
2 Indivavir = 43%, nelfinavir = 42%, ritonavir = 10%, saquinavir = 15%
3 Indivavir = 41%, nelfinavir = 38%, ritonavir = 4%, saquinavir = 16%
4 Indivavir = 86%, nelfinavir = 54%, ritonavir = 80%, saquinavir = 70%
Le tableau 6 indique la réponse virologique (ARN VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 48 de l'étude 802 en fonction du nombre en début de traitement de mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase citées dans le tableau 5. La situation actuelle des données ne peut soutenir la posologie d'une fois par jour du lopinavir/ritonavir chez les adultes en présence de plus de 3 mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase associées au lopinavir.
Tableau 6: réponse virologique (ARN VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 48 en fonction des substitutions de la protéase en début de traitement en rapport avec une moindre réponse au lopinavir/ritonavir

1 Substitutions d'acides aminés incluses à l'analyse: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V
2 88% prétraités INNTI, 47% prétraités IP (19% indinavir, 24% nelfinavir, 13% atazanavir)
3 81% prétraités INNTI, 45% prétraités IP (17% indinavir, 20% nelfinavir, 13% atazanavir)
Effet antiviral de Kaletra chez les patients en échec d'un traitement par inhibiteur de protéase: la signification clinique d'une diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée chez 56 patients en échec de traitement par plusieurs inhibiteurs de protéase. Pour cela, la réponse virologique au traitement par Kaletra a été évaluée par rapport aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique du virus. La CE50 du lopinavir pour les 56 isolats viraux initiaux était de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour les souches VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement par Kaletra, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, un taux plasmatique d'ARN du VIH inférieur ou égal à 400 copies/ml a été observé chez 93% (25/27), 73% (11/15) et 25% (2/8) des patients avec respectivement une diminution de la sensibilité au lopinavir inférieure à 10 fois, de 10 à 40 fois et supérieure à 40 fois.
Sélection de résistances virales pendant un traitement par Kaletra: au cours des études de phase II menées chez 227 patients naïfs d'antirétroviraux et prétraités par des inhibiteurs de protéase, des isolats issus de 4 patients présentant une charge virale détectable (>400 copies/ml) après un traitement par Kaletra supérieur ou égal à 12 semaines montraient une diminution significative de la sensibilité au lopinavir en comparaison aux isolats viraux initiaux correspondants. La CE50 moyenne du lopinavir pour 4 isolats initiaux était 2,8 fois (0,7 à 5,2 fois) supérieure à la CE50 pour les souches VIH de type sauvage, et chacun des 4 isolats présentait au moins 4 mutations au niveau de la protéase du VIH associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase. Après un traitement par Kaletra de ces 4 patients, la CE50 moyenne du lopinavir a augmenté de 55 fois (entre 9,4 et 99 fois) par rapport aux souches VIH de type sauvage, et 2 à 3 mutations supplémentaires au niveau des acide-aminés en position 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 et/ou 82 ont été observées.
Résistances croisées: actuellement, peu d'informations sont disponibles sur la résistance croisée des virus sélectionnés pendant un traitement par Kaletra. Les isolats issus des 4 patients précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de protéase ont développé une résistance phénotypique plus élevée au lopinavir pendant un traitement par Kaletra, avec persistance ou nouvelle apparition d'une résistance croisée au ritonavir, à l'indinavir et au nelfinavir. Tous les isolats viraux sont restés totalement sensibles ou ont développé une sensibilité légèrement diminuée à l'amprénavir (jusqu'à 8,6 fois, parallèlement à une résistance au lopinavir multipliée par 99). Les isolats viraux issus des 2 patients qui n'ont reçu aucun traitement antérieur par le saquinavir sont restés totalement sensibles au saquinavir.
Pharmacodynamique
L'influence de Kaletra (en association à d'autres substances antivirales) sur les marqueurs biologiques (taux plasmatique d'ARN du VIH et taux de cellules CD4) a été évaluée lors d'une étude contrôle avec Kaletra sur une période de 24 semaines ainsi que lors d'études supplémentaires avec Kaletra sur 306 semaines.
Efficacité clinique
Chez l'adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L'étude M98-863 est une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg 2× par jour) et nelfinavir (750 mg 3× par jour) en association à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Dans l'analyse en intention de traiter (où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients présentant une charge virale <400 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 75% dans le bras Kaletra et de 63% dans le bras nelfinavir. Le taux initial de cellules CD4 était 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial d'ARN du VIH était 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml). A 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN <50 copies/ml était de 67% dans le bras Kaletra et de 52% dans le bras nelfinavir. L'augmentation moyenne du taux de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales était de 207 cellules/mm3 dans le bras Kaletra et de 195 cellules/mm3 dans le bras nelfinavir.
A 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH <50 copies/ml était statistiquement supérieure dans le bras Kaletra que dans le bras nelfinavir.
L'étude M05-730 est une étude ouverte, randomisée, multicentrique menée chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant une dose de 800/200 mg de Kaletra une fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine comparée à une dose de 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine. Les patients ont été randomisés en proportion 1/1 pour recevoir soit un traitement de 800/200 mg de Kaletra 1 fois par jour (n=333) ou 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour (n=331). Chaque groupe de traitement a été également stratifié en proportion 1/1 (comprimé contre capsule molle). Pendant 8 semaines, les patients on reçu soit les comprimés soit les capsules molles, ensuite tous les patients ont reçu 1× par jour ou 2× par jour les comprimés pour la durée restante de l'étude. 200 mg d'emtricitabine 1× par jour et 300 mg de ténofovir DF 1× par jour ont été administrés aux patients. La moyenne d'âge des patients inclus dans l'étude était de 39 ans (de 19 à 71); dont 75% étaient des caucasiens et 78% du sexe masculin. Le taux initial de cellules CD4 était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial d'ARN du VIH était de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml). Le taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines sont résumés au tableau 7.
Tableau 7: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (Etude 730)

1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1<50 copies/ml jusqu'en semaine 48
2 Comprend les rechutes virales confirmées et la non-obtention confirmée de <50 copies/ml jusqu'en semaine 48
3 Inclut perdus de vue, retrait du patient, non-observance, non-respect du protocole et autres raisons
Après 48 semaines de traitement, la proportion des patients traités en une seule prise quotidienne avec un taux plasmatique d'ARN du VIH <50 copies/ml (CI de 95% pour -5,9% à 6,8%) était de 78%, et la proportion des patients traités en 2 prises par jour était de 77%. À la 48ème semaine l'augmentation moyenne du taux de cellules CD4 était de 186 cellules/mm3 dans le groupe où les patients étaient traités par une seule prise de Kaletra par jour et de 198 cellules/mm3 dans le bras de traitement où les patients étaient traités par 2 prises de Kaletra par jour.
Le maintien de la réponse virologique à Kaletra (en association à la lamivudine et à la stavudine) a également été observé au cours d'une petite étude de phase II (M97-720) menée sur 360 semaines.
Après 360 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH <400 (<50) copies/ml était de 61% (59%) (n=100; parmi ceux-là se trouvaient 35 patients ayant reçu la posologie recommandée de Kaletra pendant la période de 360 semaines) et l'augmentation moyenne correspondante du taux de cellules CD4 était de 501 cellules/mm3. 39 patients (39%) interrompirent l'étude, 15 d'entre eux l'interrompirent pour causes d'effets secondaires (15%) et d'un cas mortel (1%).
Une diminution de la réponse virologique a été observée chez 18 patients (2 taux d'ARN du VIH-1 en augmentation successifs >400 copies/ml, un taux d'ARN du VI-1 suivi d'un arrêt de traitement ou non-atteinte d'un taux d'ARN du VIH <400 copies/ml. Une analyse génotypique d'isolats viraux fut effectuée chez ces patients en plus de 10 autres présentant à 24 semaines un taux d'ARN du VIH-1 isolé >400 copies/ml. Les résultats disponibles de 19 patients n'ont révélé aucune mutation primaire ou mutation du centre actif de la protéase (positions d'acide aminé 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ni aucune résistance phénotypique de l'inhibiteur de protéase.
Patients prétraités par des antirétroviraux
L'étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies différentes (400/100 mg et 400/200 mg 2× par jour) en association à la névirapine (200 mg 2× par jour) et deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 70 patients prétraités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de cellules CD4 était 349 cellules/mm3 (de 72 à 807 cellules/mm3) et la médiane du taux plasmatique initial d'ARN du VIH-1 était 4,0 log10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml). Dans l'analyse en intention de traiter (où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients présentant à 24 semaines un taux d'ARN du VIH <400 (<50) copies/ml était 75% (58%) et l'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était de 174 cellules/mm3 pour les 36 patients recevant Kaletra à la posologie 400/100 mg.
L'étude M98-957 est une étude randomisée, en ouvert, évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies différentes (400/100 mg et 533/133 mg 2× par jour) en association à l'éfavirenz (600 mg 1× par jour) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients prétraités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie 400/100 mg ont été convertis à la posologie 533/133 mg. La médiane du taux initial de cellules CD4 était 220 cellules/mm3 (de 13 à 1030 cellules/mm3). Dans l'analyse en intention de traiter sur l'ensemble des deux groupes posologiques (n=57, où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients à 48 semaines ayant un taux d'ARN du VIH <400 copies/ml était 65% et l'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était 94 cellules/mm3.
M06-802 est une étude ouverte randomisée incluant 599 patients à la charge virale détectable, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité antivirale de l'administration de comprimés de lopinavir/ritonavir 1× par jour et 2× par jour en conservant le traitement antirétroviral actuel. Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 et recevaient soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir une fois par jour (n=300), soit 400/100 mg deux fois par jour (n=299). Les patients recevaient au moins deux autres inhibiteurs nucléosidiques/non nucléosidiques de la transcriptase inverse choisis par l'investigateur. L'âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à 73 ans); les Caucasiens représentaient 51%, les hommes 66%. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 254 cellules/mm3 (de 4 à 952 cellules/mm3) et la valeur moyenne de l'ARN VIH plasmatique à l'inclusion s'élevait à 4,3 log10 copies/ml (de 1,7 à 6,6 log10 copies/ml).
Le tableau 8 résume les taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines.
Tableau 8: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (étude 802)

1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1<50 copies/ml jusqu'en semaine 48
2 Comprend les rechutes virales confirmées et la non-obtention confirmée de <50 copies/ml jusqu'en semaine 48
3 Inclut perdus de vue, retrait du patient, non-observance, non-respect du protocole et autres raisons
Chez l'enfant
L'étude M98-940 est une étude en ouvert, menée avec Kaletra sirop chez 100 enfants naïfs de tout traitement antirétroviral (44%) et prétraités (56%). Tous les patients étaient naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 soit 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu'à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La tolérance, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque participant à l'étude. Par la suite, tous les patients ont poursuivi le traitement à la posologie de 300/75 mg par m2. La moyenne d'âge des patients était 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients 1 an ou moins. La moyenne du taux initial de cellules CD4 était 838 cellules/mm3 et la moyenne du taux plasmatique initial d'ARN du VIH-1 était 4,7 log10 copies/ml. Au cours des 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH <400 copies/ml était 84% pour les enfants naïfs d'antirétroviraux et 75% pour les patients prétraités par antirétroviraux. L'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était respectivement de 404 cellules/mm3 et de 284 cellules/mm3.
Étude KONCERT/PENTA 18: étude randomisée sur la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale chez des enfants infectés par le VIH-1/Réseau pédiatrique européen pour le traitement du sida
L'étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, pour examiner le profil pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés de 100/25 mg en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale (cART) chez des enfants infectés par le VIH-1 (n=173). Pour une inclusion à l'étude, les enfants devaient avoir moins de 18 ans, peser au moins 15 kg, recevoir un traitement cART comprenant du lopinavir/ritonavir, présenter moins de 50 copies d'ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml depuis au moins 24 semaines et être capables d'avaler des comprimés. À 24 semaines, l'efficacité et la sécurité des comprimés de lopinavir/ritonavir de 100/25 mg administrés en 2 prises par jour correspondaient chez la population pédiatrique ainsi traitée (n=87) à l'efficacité et à la sécurité observées dans les études précédentes chez les patients adultes et pédiatriques recevant du lopinavir/ritonavir deux fois par jour. Le pourcentage de patients qui présentaient moins de 50 copies d'ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml à 24 semaines était plus faible chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir une seule fois par jour que chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir en 2 prises par jour (88,2% vs 96,6%, p=0,040). Les données d'efficacité sont en faveur d'une administration en 2 prises par jour. L'administration 2× par jour est également encouragée par des différences observées au niveau des paramètres pharmacocinétiques, qui sont significativement en faveur de 2 prises par jour (voir «Pharmacocinétique»). Une moins bonne observance du traitement a été observée dans le groupe traité 1× par jour.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir en association au ritonavir ont été évaluées lors d'études menées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence majeure n'a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement et totalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente ainsi les taux plasmatiques du lopinavir. Dans toutes les études cliniques, l'administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg 2× par jour chez les patients infectés par VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre entre 15 et 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques du ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après l'administration de ritonavir 600 mg 2× par jour. La CE50 antivirale du lopinavir in vitro est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. C'est pourquoi l'activité antivirale de Kaletra est à mettre sur le compte du lopinavir.
Au moment de l'autorisation, nous ne disposions pour les comprimés filmés Kaletra que de données issues d'études de phase I réalisées sur des sujets sains avec des doses uniques. Ces études montrent une exposition au lopinavir supérieure d'environ 20% avec les comprimés filmés Kaletra comparativement aux capsules molles. Une augmentation comparable de l'exposition au lopinavir avec les comprimés filmés Kaletra devrait être observée comparativement au sirop Kaletra.
Absorption
L'administration répétée de Kaletra capsules molles 400/100 mg 2× par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire entraîne un pic plasmatique moyen de lopinavir de 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD) environ 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations minimales moyennes avant la prise du matin étaient 8,1 ± 5,7 µg/ml. L'AUC du lopinavir sur un intervalle posologique de 12 heures était en moyenne de 113,2 ± 60,5 µg × h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir en association au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.
Effets de l'alimentation sur l'absorption orale:
L'administration d'une dose unique de comprimés filmés Kaletra 400/100 mg lors d'un repas (riche en graisses, 872 kcal, 56% de lipides), comparativement à l'administration à jeun, n'a pas été associée à une modification significative de la Cmax et de l'AUC inf. C'est pourquoi les comprimés filmés Kaletra peuvent être pris au moment des repas ou en dehors des repas.
L'administration d'une dose unique de Kaletra sirop 400/100 mg avec un repas à teneur lipidique modéré (500-682 kcal, composé de 22,7 à 25,1% de lipides) a été associée à une augmentation moyenne de l'AUC du lopinavir de 80% et à une hausse de sa Cmax de 54% en comparaison à une administration à jeun. Lors de l'administration de Kaletra sirop avec un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 55,8% de lipides) l'augmentation de l'AUC du lopinavir était de 130% et celle de sa Cmax de 56%. Kaletra sirop doit être administré avec un repas pour augmenter la biodisponibilité et minimiser les fluctuations des taux de principes actifs.
Distribution
A l'état d'équilibre, le lopinavir est lié aux protéines sériques à environ 98-99%. Le lopinavir se lie à l'alfa-1-glycoprotéine acide (alfa-1-GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité plus grande pour l'alfa-1-GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour tout le domaine de concentrations obtenues avec Kaletra 400/100 mg 2× par jour et elle est comparable chez les volontaires et les patients séropositifs pour le VIH.
Métabolisme
Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, principalement par l'isoenzyme CYP3A. Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A et inhibe le métabolisme du lopinavir, augmentant ainsi les taux plasmatiques du lopinavir. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de Kaletra 400/100 mg était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à une faible quantité de la radioactivité plasmatique totale. Le ritonavir est un inducteur enzymatique, ce qui conduit à une amplification de son propre métabolisme et vraisemblablement à celle de lopinavir également. Lors de l'administration répétée de lopinavir, les concentrations minimales du lopinavir diminuent avant la dose suivante avec le temps et se stabilisent après environ 10 à 14 jours.
Élimination
Après une dose de 14C-lopinavir/ritonavir 400/100 mg, environ 10,4 ± 2,3% de la dose administrée de 14C-lopinavir sont retrouvés dans les urines et 82,6 ± 2,5% dans les fèces. Environ 2,2% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de lopinavir inchangé et 19,8% dans les fèces. Après administration répétée, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvent dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie effective (du pic à la concentration minimale) du lopinavir sur un intervalle posologique de 12 heures est de 5-6 h environ, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir est de 6-7 litres/h.
Posologie 1× par jour: La pharmacocinétique de la posologie d'une seule prise de Kaletra par jour a été étudiée chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral. Kaletra 800/200 mg, en association avec l'emtricitabine 200 mg et avec le ténofovir DF 300 mg, a été administré en tant que partie du schéma posologique en une seule prise par jour. L'administration répétée de 800/200 mg de Kaletra 1× par jour pendant 2 semaines et indépendamment des repas (n=16) a montré, environ 6 heures après l'administration, des concentrations maximales moyennes ± SD de lopinavir (Cmax) de 14,8 ± 3,5 µg/ml. A l'état d'équilibre les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 5,5 ± 5,4 µg/ml. Le taux moyen de l'AUC du lopinavir sur un intervalle posologique de 24 heures était de 206,5 ± 89,7 µg × h/ml.
Cinétique pour certains groupes de patients
Grossesse et post-partum
Une étude pharmacocinétique a été réalisée en ouvert auprès de 12 femmes séropositives pour le VIH qui étaient enceintes depuis moins de 20 semaines et recevaient une polythérapie antirétrovirale. Les participantes ont reçu du lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg) deux fois par jour jusqu'à la 30e semaine de leur grossesse. À partir de la 30e semaine de grossesse, la dose a été portée à 500/125 mg (deux comprimés de 200/50 mg et un comprimé de 100/25 mg) deux fois par jour. Ce traitement a été poursuivi jusqu'à la fin de la deuxième semaine après l'accouchement. La concentration plasmatique a été déterminée pour quatre périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre de grossesse (semaines 20 à 24 de la grossesse), puis au cours du troisième trimestre avant et après l'augmentation de la dose (semaines 30 et 32 de la grossesse) et enfin au cours de la 8e semaine après l'accouchement. L'augmentation de la dose n'a pas provoqué une augmentation significative de la concentration plasmatique de lopinavir.
Dans une autre étude pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes séropositives pour le VIH ont reçu du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale commencée avant la conception et poursuivie pendant la grossesse. Des échantillons sanguins pour les analyses pharmacocinétiques avec détermination du taux de lopinavir total et du taux de lopinavir libre ont été prélevés aux dates suivantes: avant l'administration de la dose, au cours des trimestres 2 et 3 pour des intervalles de 12 heures, lors de l'accouchement et au cours des semaines 4 à 6 après l'accouchement (chez les femmes ayant poursuivi le traitement après l'accouchement).
Les données pharmacocinétiques des femmes séropositives pour le VIH qui ont reçu des comprimés de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour sont indiquées dans le Tableau 9.
Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) du lopinavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH

* n=18 pour la Cmax
** n=16 pour la Cprédose
Enfants:
Les données sur la pharmacocinétique sont limitées chez le petit enfant de moins de 2 ans. Les propriétés pharmacocinétiques de Kaletra sirop 300/75 mg/m2 2× par jour et 230/57,5 mg/m2 2× par jour ont été étudiées chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'AUC du lopinavir étaient 72,6 ± 31,1 µg × h/ml, celles de sa Cmax 8,2 ± 2,9 µg/ml et celles de sa Cmin 3,4 ± 2,1 µg/ml après la prise de Kaletra 230/57,5 mg/m2 2× par jour sans névirapine (n=12), et respectivement 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml et 3,6 ± 3,5 µg/ml après la prise de Kaletra 300/75 mg/m2 2× par jour en association à la névirapine (n=12). La posologie 230/57,5 mg/m2 2× par jour sans névirapine et celle de 300/75 mg/m2 2× par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes recevant Kaletra capsules molles 400/100 mg 2× par jour.
Sexe, race et âge:
Les propriétés pharmacocinétiques de Kaletra n'ont pas été étudiées chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les patients adultes. Des différences pharmacocinétiques d'origine ethnique n'ont pas été identifiées.
Insuffisance rénale:
Aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de Kaletra chez les patients ayant une insuffisance rénale. Toutefois, comme l'excrétion rénale du lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique:
Kaletra est principalement métabolisé et éliminé par le foie. L'utilisation de Kaletra chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été étudiée (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Kaletra.

Données précliniques

Les études de toxicité à doses répétées chez le rongeur et le chien ont permis d'identifier le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes comme étant les organes cibles principaux. Les modifications hépatiques étaient à type d'hypertrophie cellulaire avec dégénérescence focale. Ces modifications sont comparables ou moins prononcées que celles observées durant la période d'exposition clinique chez l'homme, bien que les doses chez l'animal soient 6 fois supérieures à la posologie thérapeutique recommandée. Une légère dégénérescence tubulaire rénale a été observée uniquement chez la souris lors d'une exposition égale au moins au double de la dose recommandée chez l'homme. Aucune modification des reins n'a été observée chez le rat ni le chien. Chez le rat, la réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie des cellules folliculaires de la glande thyroïde. Ces modifications ont été réversibles après l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Chez le rat, un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkylocytose a été observé, mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique était augmenté chez les rongeurs, mais pas chez le chien. Les triglycérides étaient augmentés uniquement chez la souris.
Au cours d'études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir. Ces concentrations correspondent à une exposition au lopinavir 7 fois supérieure aux pics plasmatiques des fractions totales et 15 fois supérieure aux pics plasmatiques de la fraction libre atteints chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n'ont induit aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje chez le chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat n'ont pas suggéré de rétention significative de la molécule au niveau cardiaque; l'AUC cardiaque à 72 heures représentait environ 50% de l'AUC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, une augmentation significative des taux cardiaques de lopinavir par rapport aux concentrations plasmatiques n'est pas escomptée.
Chez le chien, des ondes U marquées ont été observées sur l'électrocardiogramme et associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. On suppose que ces effets sont attribués à un désordre électrolytique. Bien que la pertinence clinique de ces observations soit inconnue, des effets cardiaques potentiels du médicament chez l'homme ne peuvent être exclus (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Chez le rat, une embryofoetotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses toxiques pour la mère. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux doses toxiques pour la mère et toxiques pour le développement postnatal était inférieure à l'exposition thérapeutique recommandée chez l'homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une série de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucleus de souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

Remarques particulières

Kaletra sirop contient 1,7 g d'alcool par dose recommandée (400 mg de lopinavir, 100 mg de ritonavir = 5 ml de sirop).
Incompatibilités
Parce qu'aucune étude de compatibilité n'a été menée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune influence de Kaletra sur les méthodes de diagnostic n'est connue.
Stabilité
N'utiliser le Kaletra que jusqu'à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Les comprimés filmés de Kaletra doivent être conservés à température ambiante (15 à 25 °C).
Conserver Kaletra sirop à 2-8 °C (au réfrigérateur).
Conservation lors de l'utilisation: il n'est pas nécessaire que les patients conservent au réfrigérateur le sirop de Kaletra lorsque le médicament est utilisé en l'espace de 42 jours (6 semaines) après sa délivrance et lorsqu'il est conservé à une température inférieure à 25 °C. Par la suite, rapporter le reste de médicament à la personne (médecin ou pharmacien) qui l'a remis, pour qu'elle l'élimine de manière correcte. Il est recommandé d'inscrire sur l'emballage la date à laquelle le médicament a été sorti du réfrigérateur.
Tenir à l'abri des températures très basses et très élevées.
Remarques concernant la manipulation
Administration du sirop à l'aide d'une sonde d'alimentation
La dose prescrite de sirop de lopinavir/ritonavir peut être administrée à l'aide d'une sonde d'alimentation. Dans un tel cas, il faut suivre le mode d'emploi de la sonde d'alimentation lors de l'administration du médicament. Les préparations contenant de l'alcool comme le sirop de lopinavir/ritonavir peuvent ne pas être compatibles avec les sondes d'alimentation en polyuréthane et ne doivent donc pas être administrées à l'aide de ce type de sondes.

Numéro d’autorisation

Comprimés filmés: 57555, Sirop: 55649 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés filmés 200/50 mg
Emballage mensuel (30 jours) avec 1 flacon de 120 comprimés filmés (A).
Comprimés filmés 100/25 mg
Emballage avec 1 flacon de 60 comprimés filmés (A).
Sirop
Emballage mensuel (30 jours) avec 5 flacons de 60 ml (A).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Mars 2021