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Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique
Substance antivirale destinée à l'administration systémique.
Code ATC
J05AR10
Mécanisme d'action
Le lopinavir est le principe actif antiviral de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L'inhibition de la protéase du VIH empêche la scission de la polyprotéine gag-pol et entraîne ainsi la formation de virus immatures non infectieux.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF: L'intervalle QTcF a été évalué dans le cadre d'une étude contrôlée randomisée croisée (cross-over), comparative avec placebo et la moxifloxacine (400 mg une fois par jour), menée chez 39 sujets sains et au cours de laquelle l'intervalle a été mesuré à 10 reprises sur une période de 12 heures le jour 3.
Les différences moyennes les plus élevées (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs observées avec le placebo était de 3,6 (6,3) ms pour l'administration du lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour; et de 13,1 (15,8) ms pour l'administration d'une dose suprathérapeutique de 800/200 mg lopinavir/ritonavir deux fois par jour comparativement à l'administration du placebo. L'induction d'un allongement de l'intervalle QRS de 6 ms à 9,5 ms lors de l'administration à haute dose du lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) a contribué à un allongement de l'intervalle QTc. Au jour 3 l'exposition au lopinavir/ritonavir des deux schémas posologiques était en moyenne 1,5 et 3 fois supérieure à la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour ou 800/200 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre. Aucun allongement de l'intervalle QTcF supérieure ou égale à 60 ms, par rapport aux valeurs initiales, n'a été observé, ni un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement important sur le plan clinique de 500 ms.
Allongement de l'intervalle PR: Dans la même étude un allongement asymptomatique modéré de l'intervalle PR a été observé chez certains patients au jour 3. Les variations moyennes de l'intervalle PR sur un intervalle de 12 heures après administration se situaient entre 11,6 ms à 24,4 ms par rapport aux valeurs initiales. L'intervalle PR le plus élevé était de 286 ms. Aucun bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré n'a était observé.
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques et des souches VIH de laboratoire a été testée sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et sur des lymphocytes périphériques circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CE50 du lopinavir contre 5 souches VIH de laboratoire différentes était 19 nM. La valeur moyenne de la CE50 du lopinavir contre le VIH-1IIIB dans les cellules MT4 était 17 nM en l'absence et 102 nM en présence de 50% de sérum humain. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CE50 du lopinavir pour différents isolats cliniques de VIH-1 était 6,5 nM.
Résistance
Des isolats de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnés in vitro. Des souches VIH-1 ont été exposées in vitro au lopinavir seul ainsi qu'à l'association lopinavir + ritonavir à des concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés lors d'un traitement par Kaletra. L'analyse phénotypique et génotypique des virus sélectionnés après ce passage montre que la présence de ritonavir à ces concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir.
L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais est moins étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir et au nelfinavir.
Corrélation entre le génotype de patients préalablement traités par antirétroviraux et une réponse virologique plus faible à un traitement combiné incluant Kaletra.
Il a été montré que la réponse virologique à Kaletra est affectée par la présence de trois ou plus des substitutions d'acides aminés suivantes dans la protéase au début du traitement: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V. Le tableau 5 présente la réponse virologique (nombre d'exemplaires d'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 en fonction du nombre de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase mentionnées ci-dessus au début du traitement, pour les études 888, 765 et 957.
Tableau 5: réponse virologique (nombre d'exemplaires de l'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 selon la sensibilité à Kaletra au début du traitement et le nombre de mutations de résistance présentes dans la protéase en rapport avec une diminution de la réponse à Kaletra

Nombre de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase au début du traitement1

Étude 888
(patients n'ayant pas été traités par INNTI et précédemment traités2 par un inhibiteur de la protéase
n=130)

Étude 765
(patients n'ayant pas été traités par INNTI et précédemment traités3 par un inhibiteur de la protéase
n=56)

Étude 957
(patients n'ayant pas été traités par INNTI et précédemment traités4 par plusieurs inhibiteurs de la protéase
n=50)

0-2

76/103 (74%)

34/45 (76%)

19/20 (95%)

3-5

13/26 (50%)

8/11 (73%)

18/26 (69%)

6 ou plus

0/1 (0%)

Sans objet

1/4 (25%)

1 Substitutions d'acides aminés incluses à l'analyse: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V
2 Indivavir = 43%, nelfinavir = 42%, ritonavir = 10%, saquinavir = 15%
3 Indivavir = 41%, nelfinavir = 38%, ritonavir = 4%, saquinavir = 16%
4 Indivavir = 86%, nelfinavir = 54%, ritonavir = 80%, saquinavir = 70%
Le tableau 6 indique la réponse virologique (ARN VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 48 de l'étude 802 en fonction du nombre en début de traitement de mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase citées dans le tableau 5. La situation actuelle des données ne peut soutenir la posologie d'une fois par jour du lopinavir/ritonavir chez les adultes en présence de plus de 3 mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase associées au lopinavir.
Tableau 6: réponse virologique (ARN VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 48 en fonction des substitutions de la protéase en début de traitement en rapport avec une moindre réponse au lopinavir/ritonavir

Nombre de substitutions d'inhibiteur de la protéase en début de traitement1

Etude 802
(patients prétraités2) LPV/r une fois par jour + INTI
n=268

Etude 802
(patients prétraités3) LPV/r deux fois par jour + INTI
n=264

0-2

167/255 (65%)

154/250 (62%)

3-5

4/13 (31%)

8/14 (57%)

6 ou plus

sans objet

sans objet

1 Substitutions d'acides aminés incluses à l'analyse: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V
2 88% prétraités INNTI, 47% prétraités IP (19% indinavir, 24% nelfinavir, 13% atazanavir)
3 81% prétraités INNTI, 45% prétraités IP (17% indinavir, 20% nelfinavir, 13% atazanavir)
Effet antiviral de Kaletra chez les patients en échec d'un traitement par inhibiteur de protéase: la signification clinique d'une diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée chez 56 patients en échec de traitement par plusieurs inhibiteurs de protéase. Pour cela, la réponse virologique au traitement par Kaletra a été évaluée par rapport aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique du virus. La CE50 du lopinavir pour les 56 isolats viraux initiaux était de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour les souches VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement par Kaletra, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, un taux plasmatique d'ARN du VIH inférieur ou égal à 400 copies/ml a été observé chez 93% (25/27), 73% (11/15) et 25% (2/8) des patients avec respectivement une diminution de la sensibilité au lopinavir inférieure à 10 fois, de 10 à 40 fois et supérieure à 40 fois.
Sélection de résistances virales pendant un traitement par Kaletra: au cours des études de phase II menées chez 227 patients naïfs d'antirétroviraux et prétraités par des inhibiteurs de protéase, des isolats issus de 4 patients présentant une charge virale détectable (>400 copies/ml) après un traitement par Kaletra supérieur ou égal à 12 semaines montraient une diminution significative de la sensibilité au lopinavir en comparaison aux isolats viraux initiaux correspondants. La CE50 moyenne du lopinavir pour 4 isolats initiaux était 2,8 fois (0,7 à 5,2 fois) supérieure à la CE50 pour les souches VIH de type sauvage, et chacun des 4 isolats présentait au moins 4 mutations au niveau de la protéase du VIH associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase. Après un traitement par Kaletra de ces 4 patients, la CE50 moyenne du lopinavir a augmenté de 55 fois (entre 9,4 et 99 fois) par rapport aux souches VIH de type sauvage, et 2 à 3 mutations supplémentaires au niveau des acide-aminés en position 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 et/ou 82 ont été observées.
Résistances croisées: actuellement, peu d'informations sont disponibles sur la résistance croisée des virus sélectionnés pendant un traitement par Kaletra. Les isolats issus des 4 patients précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de protéase ont développé une résistance phénotypique plus élevée au lopinavir pendant un traitement par Kaletra, avec persistance ou nouvelle apparition d'une résistance croisée au ritonavir, à l'indinavir et au nelfinavir. Tous les isolats viraux sont restés totalement sensibles ou ont développé une sensibilité légèrement diminuée à l'amprénavir (jusqu'à 8,6 fois, parallèlement à une résistance au lopinavir multipliée par 99). Les isolats viraux issus des 2 patients qui n'ont reçu aucun traitement antérieur par le saquinavir sont restés totalement sensibles au saquinavir.
Pharmacodynamique
L'influence de Kaletra (en association à d'autres substances antivirales) sur les marqueurs biologiques (taux plasmatique d'ARN du VIH et taux de cellules CD4) a été évaluée lors d'une étude contrôle avec Kaletra sur une période de 24 semaines ainsi que lors d'études supplémentaires avec Kaletra sur 306 semaines.
Efficacité clinique
Chez l'adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L'étude M98-863 est une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg 2× par jour) et nelfinavir (750 mg 3× par jour) en association à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Dans l'analyse en intention de traiter (où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients présentant une charge virale <400 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 75% dans le bras Kaletra et de 63% dans le bras nelfinavir. Le taux initial de cellules CD4 était 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial d'ARN du VIH était 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml). A 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN <50 copies/ml était de 67% dans le bras Kaletra et de 52% dans le bras nelfinavir. L'augmentation moyenne du taux de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales était de 207 cellules/mm3 dans le bras Kaletra et de 195 cellules/mm3 dans le bras nelfinavir.
A 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH <50 copies/ml était statistiquement supérieure dans le bras Kaletra que dans le bras nelfinavir.
L'étude M05-730 est une étude ouverte, randomisée, multicentrique menée chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant une dose de 800/200 mg de Kaletra une fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine comparée à une dose de 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine. Les patients ont été randomisés en proportion 1/1 pour recevoir soit un traitement de 800/200 mg de Kaletra 1 fois par jour (n=333) ou 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour (n=331). Chaque groupe de traitement a été également stratifié en proportion 1/1 (comprimé contre capsule molle). Pendant 8 semaines, les patients on reçu soit les comprimés soit les capsules molles, ensuite tous les patients ont reçu 1× par jour ou 2× par jour les comprimés pour la durée restante de l'étude. 200 mg d'emtricitabine 1× par jour et 300 mg de ténofovir DF 1× par jour ont été administrés aux patients. La moyenne d'âge des patients inclus dans l'étude était de 39 ans (de 19 à 71); dont 75% étaient des caucasiens et 78% du sexe masculin. Le taux initial de cellules CD4 était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial d'ARN du VIH était de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml). Le taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines sont résumés au tableau 7.
Tableau 7: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (Etude 730)

Résultats

Lopinavir/ritonavir une fois par jour + TDF + FTC
n=333

Lopinavir/ritonavir deux fois par jour + TDF + FTC
n=331

Répondeurs1

78%

77%

Echec thérapeutique2

10%

8%

– rechute

5%

5%

– suppression nulle jusqu'à la semaine 48

5%

3%

Décès

1%

<1%

Arrêt pour cause d'EI

4%

3%

Arrêt pour d'autres raisons3

8%

11%

1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1<50 copies/ml jusqu'en semaine 48
2 Comprend les rechutes virales confirmées et la non-obtention confirmée de <50 copies/ml jusqu'en semaine 48
3 Inclut perdus de vue, retrait du patient, non-observance, non-respect du protocole et autres raisons
Après 48 semaines de traitement, la proportion des patients traités en une seule prise quotidienne avec un taux plasmatique d'ARN du VIH <50 copies/ml (CI de 95% pour -5,9% à 6,8%) était de 78%, et la proportion des patients traités en 2 prises par jour était de 77%. À la 48ème semaine l'augmentation moyenne du taux de cellules CD4 était de 186 cellules/mm3 dans le groupe où les patients étaient traités par une seule prise de Kaletra par jour et de 198 cellules/mm3 dans le bras de traitement où les patients étaient traités par 2 prises de Kaletra par jour.
Le maintien de la réponse virologique à Kaletra (en association à la lamivudine et à la stavudine) a également été observé au cours d'une petite étude de phase II (M97-720) menée sur 360 semaines.
Après 360 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH <400 (<50) copies/ml était de 61% (59%) (n=100; parmi ceux-là se trouvaient 35 patients ayant reçu la posologie recommandée de Kaletra pendant la période de 360 semaines) et l'augmentation moyenne correspondante du taux de cellules CD4 était de 501 cellules/mm3. 39 patients (39%) interrompirent l'étude, 15 d'entre eux l'interrompirent pour causes d'effets secondaires (15%) et d'un cas mortel (1%).
Une diminution de la réponse virologique a été observée chez 18 patients (2 taux d'ARN du VIH-1 en augmentation successifs >400 copies/ml, un taux d'ARN du VI-1 suivi d'un arrêt de traitement ou non-atteinte d'un taux d'ARN du VIH <400 copies/ml. Une analyse génotypique d'isolats viraux fut effectuée chez ces patients en plus de 10 autres présentant à 24 semaines un taux d'ARN du VIH-1 isolé >400 copies/ml. Les résultats disponibles de 19 patients n'ont révélé aucune mutation primaire ou mutation du centre actif de la protéase (positions d'acide aminé 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ni aucune résistance phénotypique de l'inhibiteur de protéase.
Patients prétraités par des antirétroviraux
L'étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies différentes (400/100 mg et 400/200 mg 2× par jour) en association à la névirapine (200 mg 2× par jour) et deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 70 patients prétraités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de cellules CD4 était 349 cellules/mm3 (de 72 à 807 cellules/mm3) et la médiane du taux plasmatique initial d'ARN du VIH-1 était 4,0 log10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml). Dans l'analyse en intention de traiter (où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients présentant à 24 semaines un taux d'ARN du VIH <400 (<50) copies/ml était 75% (58%) et l'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était de 174 cellules/mm3 pour les 36 patients recevant Kaletra à la posologie 400/100 mg.
L'étude M98-957 est une étude randomisée, en ouvert, évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies différentes (400/100 mg et 533/133 mg 2× par jour) en association à l'éfavirenz (600 mg 1× par jour) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients prétraités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie 400/100 mg ont été convertis à la posologie 533/133 mg. La médiane du taux initial de cellules CD4 était 220 cellules/mm3 (de 13 à 1030 cellules/mm3). Dans l'analyse en intention de traiter sur l'ensemble des deux groupes posologiques (n=57, où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients à 48 semaines ayant un taux d'ARN du VIH <400 copies/ml était 65% et l'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était 94 cellules/mm3.
M06-802 est une étude ouverte randomisée incluant 599 patients à la charge virale détectable, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité antivirale de l'administration de comprimés de lopinavir/ritonavir 1× par jour et 2× par jour en conservant le traitement antirétroviral actuel. Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 et recevaient soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir une fois par jour (n=300), soit 400/100 mg deux fois par jour (n=299). Les patients recevaient au moins deux autres inhibiteurs nucléosidiques/non nucléosidiques de la transcriptase inverse choisis par l'investigateur. L'âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à 73 ans); les Caucasiens représentaient 51%, les hommes 66%. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 254 cellules/mm3 (de 4 à 952 cellules/mm3) et la valeur moyenne de l'ARN VIH plasmatique à l'inclusion s'élevait à 4,3 log10 copies/ml (de 1,7 à 6,6 log10 copies/ml).
Le tableau 8 résume les taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines.
Tableau 8: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (étude 802)

Résultats

Lopinavir/ritonavir une fois par jour + INTI
n=300

Lopinavir/ritonavir deux fois par jour + INTI
n=299

Répondeurs1

55%

52%

Echec thérapeutique2

25%

28%

– rechute

12%

14%

– suppression nulle jusqu'à la semaine 48

13%

14%

Décès

1%

1%

Arrêt pour cause d'EI

4%

6%

Arrêt pour d'autres raisons3

15%

14%

1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1<50 copies/ml jusqu'en semaine 48
2 Comprend les rechutes virales confirmées et la non-obtention confirmée de <50 copies/ml jusqu'en semaine 48
3 Inclut perdus de vue, retrait du patient, non-observance, non-respect du protocole et autres raisons
Chez l'enfant
L'étude M98-940 est une étude en ouvert, menée avec Kaletra sirop chez 100 enfants naïfs de tout traitement antirétroviral (44%) et prétraités (56%). Tous les patients étaient naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 soit 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu'à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La tolérance, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque participant à l'étude. Par la suite, tous les patients ont poursuivi le traitement à la posologie de 300/75 mg par m2. La moyenne d'âge des patients était 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients 1 an ou moins. La moyenne du taux initial de cellules CD4 était 838 cellules/mm3 et la moyenne du taux plasmatique initial d'ARN du VIH-1 était 4,7 log10 copies/ml. Au cours des 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH <400 copies/ml était 84% pour les enfants naïfs d'antirétroviraux et 75% pour les patients prétraités par antirétroviraux. L'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était respectivement de 404 cellules/mm3 et de 284 cellules/mm3.
Étude KONCERT/PENTA 18: étude randomisée sur la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale chez des enfants infectés par le VIH-1/Réseau pédiatrique européen pour le traitement du sida
L'étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, pour examiner le profil pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés de 100/25 mg en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale (cART) chez des enfants infectés par le VIH-1 (n=173). Pour une inclusion à l'étude, les enfants devaient avoir moins de 18 ans, peser au moins 15 kg, recevoir un traitement cART comprenant du lopinavir/ritonavir, présenter moins de 50 copies d'ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml depuis au moins 24 semaines et être capables d'avaler des comprimés. À 24 semaines, l'efficacité et la sécurité des comprimés de lopinavir/ritonavir de 100/25 mg administrés en 2 prises par jour correspondaient chez la population pédiatrique ainsi traitée (n=87) à l'efficacité et à la sécurité observées dans les études précédentes chez les patients adultes et pédiatriques recevant du lopinavir/ritonavir deux fois par jour. Le pourcentage de patients qui présentaient moins de 50 copies d'ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml à 24 semaines était plus faible chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir une seule fois par jour que chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir en 2 prises par jour (88,2% vs 96,6%, p=0,040). Les données d'efficacité sont en faveur d'une administration en 2 prises par jour. L'administration 2× par jour est également encouragée par des différences observées au niveau des paramètres pharmacocinétiques, qui sont significativement en faveur de 2 prises par jour (voir «Pharmacocinétique»). Une moins bonne observance du traitement a été observée dans le groupe traité 1× par jour.

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