Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir en association au ritonavir ont été évaluées lors d'études menées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence majeure n'a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement et totalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente ainsi les taux plasmatiques du lopinavir. Dans toutes les études cliniques, l'administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg 2× par jour chez les patients infectés par VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre entre 15 et 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques du ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après l'administration de ritonavir 600 mg 2× par jour. La CE50 antivirale du lopinavir in vitro est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. C'est pourquoi l'activité antivirale de Kaletra est à mettre sur le compte du lopinavir.
Au moment de l'autorisation, nous ne disposions pour les comprimés filmés Kaletra que de données issues d'études de phase I réalisées sur des sujets sains avec des doses uniques. Ces études montrent une exposition au lopinavir supérieure d'environ 20% avec les comprimés filmés Kaletra comparativement aux capsules molles. Une augmentation comparable de l'exposition au lopinavir avec les comprimés filmés Kaletra devrait être observée comparativement au sirop Kaletra.
Absorption
L'administration répétée de Kaletra capsules molles 400/100 mg 2× par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire entraîne un pic plasmatique moyen de lopinavir de 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD) environ 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations minimales moyennes avant la prise du matin étaient 8,1 ± 5,7 µg/ml. L'AUC du lopinavir sur un intervalle posologique de 12 heures était en moyenne de 113,2 ± 60,5 µg × h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir en association au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.
Effets de l'alimentation sur l'absorption orale:
L'administration d'une dose unique de comprimés filmés Kaletra 400/100 mg lors d'un repas (riche en graisses, 872 kcal, 56% de lipides), comparativement à l'administration à jeun, n'a pas été associée à une modification significative de la Cmax et de l'AUC inf. C'est pourquoi les comprimés filmés Kaletra peuvent être pris au moment des repas ou en dehors des repas.
L'administration d'une dose unique de Kaletra sirop 400/100 mg avec un repas à teneur lipidique modéré (500-682 kcal, composé de 22,7 à 25,1% de lipides) a été associée à une augmentation moyenne de l'AUC du lopinavir de 80% et à une hausse de sa Cmax de 54% en comparaison à une administration à jeun. Lors de l'administration de Kaletra sirop avec un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 55,8% de lipides) l'augmentation de l'AUC du lopinavir était de 130% et celle de sa Cmax de 56%. Kaletra sirop doit être administré avec un repas pour augmenter la biodisponibilité et minimiser les fluctuations des taux de principes actifs.
Distribution
A l'état d'équilibre, le lopinavir est lié aux protéines sériques à environ 98-99%. Le lopinavir se lie à l'alfa-1-glycoprotéine acide (alfa-1-GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité plus grande pour l'alfa-1-GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour tout le domaine de concentrations obtenues avec Kaletra 400/100 mg 2× par jour et elle est comparable chez les volontaires et les patients séropositifs pour le VIH.
Métabolisme
Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, principalement par l'isoenzyme CYP3A. Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A et inhibe le métabolisme du lopinavir, augmentant ainsi les taux plasmatiques du lopinavir. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de Kaletra 400/100 mg était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à une faible quantité de la radioactivité plasmatique totale. Le ritonavir est un inducteur enzymatique, ce qui conduit à une amplification de son propre métabolisme et vraisemblablement à celle de lopinavir également. Lors de l'administration répétée de lopinavir, les concentrations minimales du lopinavir diminuent avant la dose suivante avec le temps et se stabilisent après environ 10 à 14 jours.
Élimination
Après une dose de 14C-lopinavir/ritonavir 400/100 mg, environ 10,4 ± 2,3% de la dose administrée de 14C-lopinavir sont retrouvés dans les urines et 82,6 ± 2,5% dans les fèces. Environ 2,2% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de lopinavir inchangé et 19,8% dans les fèces. Après administration répétée, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvent dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie effective (du pic à la concentration minimale) du lopinavir sur un intervalle posologique de 12 heures est de 5-6 h environ, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir est de 6-7 litres/h.
Posologie 1× par jour: La pharmacocinétique de la posologie d'une seule prise de Kaletra par jour a été étudiée chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral. Kaletra 800/200 mg, en association avec l'emtricitabine 200 mg et avec le ténofovir DF 300 mg, a été administré en tant que partie du schéma posologique en une seule prise par jour. L'administration répétée de 800/200 mg de Kaletra 1× par jour pendant 2 semaines et indépendamment des repas (n=16) a montré, environ 6 heures après l'administration, des concentrations maximales moyennes ± SD de lopinavir (Cmax) de 14,8 ± 3,5 µg/ml. A l'état d'équilibre les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 5,5 ± 5,4 µg/ml. Le taux moyen de l'AUC du lopinavir sur un intervalle posologique de 24 heures était de 206,5 ± 89,7 µg × h/ml.
Cinétique pour certains groupes de patients
Grossesse et post-partum
Une étude pharmacocinétique a été réalisée en ouvert auprès de 12 femmes séropositives pour le VIH qui étaient enceintes depuis moins de 20 semaines et recevaient une polythérapie antirétrovirale. Les participantes ont reçu du lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg) deux fois par jour jusqu'à la 30e semaine de leur grossesse. À partir de la 30e semaine de grossesse, la dose a été portée à 500/125 mg (deux comprimés de 200/50 mg et un comprimé de 100/25 mg) deux fois par jour. Ce traitement a été poursuivi jusqu'à la fin de la deuxième semaine après l'accouchement. La concentration plasmatique a été déterminée pour quatre périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre de grossesse (semaines 20 à 24 de la grossesse), puis au cours du troisième trimestre avant et après l'augmentation de la dose (semaines 30 et 32 de la grossesse) et enfin au cours de la 8e semaine après l'accouchement. L'augmentation de la dose n'a pas provoqué une augmentation significative de la concentration plasmatique de lopinavir.
Dans une autre étude pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes séropositives pour le VIH ont reçu du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale commencée avant la conception et poursuivie pendant la grossesse. Des échantillons sanguins pour les analyses pharmacocinétiques avec détermination du taux de lopinavir total et du taux de lopinavir libre ont été prélevés aux dates suivantes: avant l'administration de la dose, au cours des trimestres 2 et 3 pour des intervalles de 12 heures, lors de l'accouchement et au cours des semaines 4 à 6 après l'accouchement (chez les femmes ayant poursuivi le traitement après l'accouchement).
Les données pharmacocinétiques des femmes séropositives pour le VIH qui ont reçu des comprimés de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour sont indiquées dans le Tableau 9.
Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) du lopinavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH

* n=18 pour la Cmax
** n=16 pour la Cprédose
Enfants:
Les données sur la pharmacocinétique sont limitées chez le petit enfant de moins de 2 ans. Les propriétés pharmacocinétiques de Kaletra sirop 300/75 mg/m2 2× par jour et 230/57,5 mg/m2 2× par jour ont été étudiées chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'AUC du lopinavir étaient 72,6 ± 31,1 µg × h/ml, celles de sa Cmax 8,2 ± 2,9 µg/ml et celles de sa Cmin 3,4 ± 2,1 µg/ml après la prise de Kaletra 230/57,5 mg/m2 2× par jour sans névirapine (n=12), et respectivement 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml et 3,6 ± 3,5 µg/ml après la prise de Kaletra 300/75 mg/m2 2× par jour en association à la névirapine (n=12). La posologie 230/57,5 mg/m2 2× par jour sans névirapine et celle de 300/75 mg/m2 2× par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes recevant Kaletra capsules molles 400/100 mg 2× par jour.
Sexe, race et âge:
Les propriétés pharmacocinétiques de Kaletra n'ont pas été étudiées chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les patients adultes. Des différences pharmacocinétiques d'origine ethnique n'ont pas été identifiées.
Insuffisance rénale:
Aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de Kaletra chez les patients ayant une insuffisance rénale. Toutefois, comme l'excrétion rénale du lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique:
Kaletra est principalement métabolisé et éliminé par le foie. L'utilisation de Kaletra chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été étudiée (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Kaletra.