Données précliniques

Les études de toxicité à doses répétées chez le rongeur et le chien ont permis d'identifier le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes comme étant les organes cibles principaux. Les modifications hépatiques étaient à type d'hypertrophie cellulaire avec dégénérescence focale. Ces modifications sont comparables ou moins prononcées que celles observées durant la période d'exposition clinique chez l'homme, bien que les doses chez l'animal soient 6 fois supérieures à la posologie thérapeutique recommandée. Une légère dégénérescence tubulaire rénale a été observée uniquement chez la souris lors d'une exposition égale au moins au double de la dose recommandée chez l'homme. Aucune modification des reins n'a été observée chez le rat ni le chien. Chez le rat, la réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie des cellules folliculaires de la glande thyroïde. Ces modifications ont été réversibles après l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Chez le rat, un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkylocytose a été observé, mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique était augmenté chez les rongeurs, mais pas chez le chien. Les triglycérides étaient augmentés uniquement chez la souris.
Au cours d'études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir. Ces concentrations correspondent à une exposition au lopinavir 7 fois supérieure aux pics plasmatiques des fractions totales et 15 fois supérieure aux pics plasmatiques de la fraction libre atteints chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n'ont induit aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje chez le chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat n'ont pas suggéré de rétention significative de la molécule au niveau cardiaque; l'AUC cardiaque à 72 heures représentait environ 50% de l'AUC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, une augmentation significative des taux cardiaques de lopinavir par rapport aux concentrations plasmatiques n'est pas escomptée.
Chez le chien, des ondes U marquées ont été observées sur l'électrocardiogramme et associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. On suppose que ces effets sont attribués à un désordre électrolytique. Bien que la pertinence clinique de ces observations soit inconnue, des effets cardiaques potentiels du médicament chez l'homme ne peuvent être exclus (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Chez le rat, une embryofoetotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses toxiques pour la mère. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux doses toxiques pour la mère et toxiques pour le développement postnatal était inférieure à l'exposition thérapeutique recommandée chez l'homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une série de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucleus de souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.