Mises en garde et précautions

Patients avec des pathologies associées
Affections hépatiques
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (voir aussi «Contre-indications»). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral simultané de l'hépatite B ou C, consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont une fréquence environ 4 fois supérieure d'anomalies des valeurs hépatiques et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique.
Le lopinavir et le ritonavir étant principalement métabolisés et éliminés par le foie, des augmentations de leurs concentrations plasmatiques sont escomptées chez les patients ayant des troubles de la fonction hépatique. Aucun résultat d'étude spécifique n'est disponible pour ce groupe de patients et aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voir «Contre-indications»).
Une augmentation des transaminases avec ou sans élévation de la concentration de bilirubine a été rapportée chez des patients monoinfectés par le VIH-1 et des personnes traitées par Kaletra en postexposition 7 jours après le début de la prise de Kaletra simultanément avec d'autres médicament antirétroviraux. Dans certains cas, le trouble de la fonction hépatique a été sérieux.
Affections rénales
Les clairances rénales du ritonavir et du lopinavir étant négligeables, des augmentations de leurs concentrations plasmatiques ne sont pas escomptées chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est improbable que ces médicaments soient suffisamment éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie
Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles (de type A et B) traités par inhibiteurs de protéase. Certains de ces patients recevaient en plus du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, la poursuite du traitement par inhibiteurs de protéase ou sa reprise lors d'une interruption, a été possible. Une relation de cause à effets a été évoquée bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. C'est pourquoi les patients hémophiles doivent être informés d'une éventuelle augmentation des saignements.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients sous Kaletra, y compris ceux développant une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas, les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou étaient en même temps sous traitement par des médicaments mis en rapport avec une pancréatite. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH ont un risque plus élevé de développer une élévation des triglycérides ou une pancréatite.
La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques de laboratoire (telles qu'une augmentation de la lipase ou de l'amylase sériques) surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être examinés. Le traitement par Kaletra doit être interrompu si le diagnostic de pancréatite est posé (voir aussi «Effets indésirables»).
Poids corporel et paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n'existe par contre pas de preuves solides d'un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Des cas de syndrome de reconstitution immunitaire ont été rapportés, touchant des patients traités par multithérapie antirétrovirale incluant Kaletra. Au début de la multithérapie antirétrovirale, lorsque le système immunitaire réagit, ces patients peuvent développer une réaction inflammatoire à une infection asymptomatique ou latente (par exemple infection à Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci ou tuberculose), pouvant nécessiter une vérification et un traitement supplémentaires.
Lors de la reconstitution immunitaire, des troubles auto-immunitaires (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés. Cependant, le moment de la survenue est plus variable et peut se déclarer plusieurs mois après le début du traitement.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF: L'intervalle QTcF a été évalué dans le cadre d'une étude contrôlée randomisée croisée (cross-over), comparative avec placebo et la moxifloxacine (400 mg une fois par jour), menée chez 39 sujets sains et au cours de laquelle l'intervalle a été mesuré à 10 reprises sur une période de 12 heures le jours 3.
Les différences moyennes les plus élevées (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs observées avec le placebo était de 3,6 (6,3) ms pour l'administration du lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour; et de 13,1 (15,8) ms pour l'administration d'une dose suprathérapeutique de 800/200 mg lopinavir/ritonavir deux fois par jour comparativement à l'administration du placebo. Au jour 3 l'exposition au lopinavir/ritonavir des deux schémas posologiques était en moyenne 1,5 et 3 fois supérieure à la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour ou 800/200 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre. Aucun allongement de l'intervalle QTcF supérieure ou égale à 60 ms, par rapport aux valeurs initiales, n'a été observé, ni un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement important sur le plan clinique de 500 ms.
Allongement de l'intervalle PR: Dans le cadre de la même étude un allongement asymptomatique modéré de l'intervalle PR a été observé chez certains patients. L'intervalle PR le plus élevé était de 286 ms. Aucun bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré n'a était observé.
Il existe peu de rapports sur un bloc auriculoventriculaire du deuxième ou troisième degré chez des patients traités par lopinavir/ritonavir présentant des maladies cardiaques et des anomalies du système de conduction cardiaque ou recevant des médicaments reconnus pour allonger l'intervalle PR (par ex. le vérapamil ou l'atazanavir).
Chez des patients avec des troubles de la conduction cardiaque, c'est-à-dire bloc auriculoventriculaire du deuxième degré ou plus sévère ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block») Kaletra doit être administré avec prudence et ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. Une prudence particulière est recommandée lors d'une administration concomitante de substances qui sont connus pour leurs effets d'allongement de l'intervalle QTc et/ou de l'intervalle PR (voir aussi «Contre-indications») et lors d'une administration chez des patients avec des facteurs de risque (bradycardie, allongement de l'intervalle QTc congénital, désordres électrolytiques; voir aussi «Propriétés/Effets»).
Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs du cytochrome P450 3A et à un moindre degré du CYP2D6. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A d'une part, et d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 d'autre part. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accentuer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Colchicine: Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme la ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Inhibiteurs de la PDE5: Une surveillance particulière est recommandée lors de la prescription de sildénafil ou tadalafil contre une dysfonction érectile chez les patients traités par Kaletra. L'administration concomitante de ces médicaments et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une augmentation substantielle des concentrations de ces médicaments et une augmentation des effets secondaires associés au sildénafil ou au tadalafil tels qu'une hypotension, une syncope, des troubles de la vision et une érection prolongée. L'administration concomitante de vardénafil et d'avanafil avec du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée. L'administration concomitante de sildénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir aussi «Interactions» et «Contre-Indications»).
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase simvastatine et lovastatine sont principalement métabolisés par le CYP3A. C'est pourquoi l'administration concomitante de Kaletra et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie (y compris rhabdomyolyse). La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées lorsque Kaletra est associé à la rosuvastatine ou à l'atorvastatine, qui est métabolisé à degré moindre par le CYP3A4. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase est indiqué, l'administration de pravastatine ou de fluvastatine est recommandée (voir «Interactions»).
Neuroleptiques: L'utilisation concomitante de lopinavir/ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée. On doit supposer que l'inhibition du CYP3A par le lopinavir/ritonavir conduit à des concentrations accrues de quétiapine, susceptibles de causer une toxicité liée à la quétiapine (cf. «Interactions»).
Une prudence particulière est recommandée lors de l'association de Kaletra à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (comme la chlorphénamine, la quinidine (non autorisée en Suisse), l'érythromycine, la clarithromycine). En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations des médicaments associés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Parce que des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques, un effet cardiaque potentiel de Kaletra ne peut pas être actuellement exclus (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
Une co-administration de bédaquiline et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l'exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d'effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d'une utilisation de bédaquiline en association avec le lopinavir/ritonavir; une telle association n'est acceptable que si les avantages prédominent les risques.
Délamanide: l’administration concomitante de délamanide et d’un inhibiteur puissant du CYP3A (lopinavir/ritonavir) peut légèrement accroître l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été mis en rapport avec un allongement de l’intervalle QTc. Si une co-administration de délamanide et de lopinavir/ritonavir est jugée nécessaire, il est recommandé d’effectuer régulièrement des contrôles par ECG pendant toute la durée du traitement par le délamanide (cf. «Interactions»).
Contraceptifs oraux ou transdermiques
Les concentrations d'éthinylestradiol pouvant être réduites en cas d'association à Kaletra, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises en considération lors d'administration concomitante de contraceptifs oraux ou transdermiques à base d'estrogènes (voir aussi «Interactions»).
Par principe, des préservatifs doivent être utilisés.
Corticoïdes
L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de fluticasone ou de budésonide peut accroître significativement la concentration plasmatique de fluticasone ou budésonide et abaisser la concentration sérique de cortisol.
Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment syndrome de Cushing et inhibition surrénale, ont été rapportés en cas d'administration de lopinavir/ritonavir en association avec la fluticasone ou le budésonide administrés en inhalation ou par voie intranasale ou en association avec la triamcinolone administrée par injection. L'administration de lopinavir/ritonavir en association avec l'administration – en inhalation, par voie intranasale ou par injection – de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par la CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice éventuel d'un traitement prédomine sur le risque d'effets systémiques éventuels des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction adrénale (voir aussi «Interactions»).
En cas d'administration simultanée de lopinavir/ritonavir et de tipranavir, les effets thérapeutiques et les effets secondaires de ces médicaments doivent être étroitement surveillés (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de rivaroxaban peut entraîner une exposition accrue au rivaroxaban et, par conséquent, une augmentation du risque d'hémorragies.
Divers
Kaletra comprimés filmés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé filmé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Aucune donnée n'est disponible sur la sécurité et l'efficacité de Kaletra chez le petit enfant de moins de 6 mois. Pour l'utilisation de Kaletra Sirop chez les enfants en bas âge, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage».
Kaletra sirop contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 5 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Kaletra sirop. Kaletra sirop contient 506 mg de fructose par dose de 5 ml, ce qui correspond à 101,2 mg/ml. Le fructose et le glucose peuvent abîmer les dents.
Kaletra sirop contient 42,4 % v/v d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 1,7 g par dose de 5 ml, ce qui équivaut à 42,5 ml de bière, 17,7 ml de vin par dose de 5 ml. Risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme. Il faudra en tenir compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, ainsi que chez les enfants et chez les patients présentant un risque élevé en raison d'une hépatopathie ou d'une épilepsie.
Kaletra sirop contient 763,5 mg de propylène glycol par dose de 5 ml, équivalent à 152,7 mg/ml.
Chez l'enfant de moins de 2 ans, Kaletra sirop doit être utilisé uniquement avec prudence à cause de sa teneur en propylèneglycol.
Kaletra sirop contient 0,0635 mg de benzoate de sodium par dose de 5 ml, équivalent à 0,0127 mg/ml.
Kaletra sirop contient du ricinoléate de macrogolglycérol et peut causer des maux d'estomac et la diarrhée.
Toxicité chez les prématurés
Une posologie efficace et sûre de Kaletra Sirop n'a pas été établie chez les prématurés. Kaletra Sirop contient de l'alcool (42,4 %) et du propylène glycol (15,3 %) en tant qu'exipients. Kaletra Sirop ne doit pas être administré aux prématurés dans la phase post-natale immédiate à cause d'une éventuelle toxicité (voir également «Surdosage»). L'éthanol inhibe la métabolisation du propylène glycol, lorsque ces deux molécules sont administrées simultanément, ce qui peut conduire à une augmentation de la concentration de ce dernier. Les prématurés peuvent être soumis à un risque augmenté d'effets indésirables associés au propylène glycol en raison de la diminution de leur capacité à métaboliser le propylène glycol. Ce phénomène conduit à une accumulation et à des effets indésirables possibles. Il convient de faire attention à la quantité totale d'alcool et de propylène glycol dans les médicaments, y compris Kaletra Sirup, administrés aux enfants afin de prévenir la toxicité de cet exipient. Les enfants en bas âge doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe d'augmentation de l'osmolalité sérique, de la créatinine sérique et de toxicité en relation avec Kaletra Sirop, qui comprend les manifestations suivantes: hyperosmolalité (avec ou sans acidose lactique), néphrotoxicité, dépression du SNC (y compris stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotension, arrhytmies cardiaques et modifications sur l'ECG, hémolyse. Après la mise sur le marché, des cas mortels de toxicité cadiaque (y compris bloc AV total, bradychardie et cardiomyopathie), d'acidose lactique, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires ont été rapportés, surtout chez des prématurés.
Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Kaletra ne réduit pas le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises. Les patients traités par Kaletra peuvent encore développer des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.
Les données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au Kaletra sont limitées. Des études se poursuivent pour déterminer un éventuel traitement de sauvetage (par ex. amprénavir ou saquinavir). A ce jour, les données sur l'administration de Kaletra aux patients prétraités par inhibiteurs de protéase sont limitées.