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Composition

Principe actif: Pegfilgrastim 6 mg
Excipients: Acétate de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim en solution injectable de 0,6 ml (10 mg/ml*).

Stylos préremplis (SureClick)
1 stylo prérempli (SureClick) contient 6 mg de pegfilgrastim en solution injectable de 0,6 ml (10 mg/ml*).
* Concentration exprimée en protéine pure. La concentration est de 20 mg/ml lorsque la fraction pegylée (PEG) est prise en compte.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

Posologie/Mode d’emploi

Une dose de 6 mg de Neulasta est recommandée (soit une seringue préremplie ou un stylo prérempli [SureClick]) pour chaque cycle de chimiothérapie, en administration sous-cutanée environ 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Neulasta ne devrait pas être administré dans l’intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant l’administration d’une chimiothérapie cytotoxique.
Le traitement par Neulasta devrait être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie et/ou en hématologie.

Enfants et adolescents
En raison de données insuffisantes, l’administration de Neulasta n’est pas recommandée chez les petits enfants, les enfants et les petits adolescents de moins de 45 kg.

Troubles rénaux
Une modification de la posologie n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale y compris d’une insuffisance rénale terminale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines produites à partir d’ E. Coli ou à l’un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Un nombre limité de données cliniques issues de 83 patients traités lors d’une étude interrompue prématurément par erreur suggère que l’effet du pegfilgrastim et du filgrastim sur le temps de récupération d’une neutropénie sévère est comparable chez le patient atteint de leucémie aiguë myéloïde de novo (voir «Propriétés/Effets»). Cependant, les effets à long terme de Neulasta n’ont pas encore été suffisamment étudiés dans la leucémie aiguë myéloïde; par conséquent, Neulasta sera utilisé avec précaution dans cette population de patients.
Le facteur de croissance granulocytaire peut stimuler la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.
La tolérance et l’efficacité de Neulasta n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LAM secondaire; par conséquent, Neulasta ne sera pas utilisé chez ces patients. Une attention particulière sera portée au diagnostic différentiel entre la transformation blastique d’une leucémie myéloïde chronique et la leucémie aiguë myéloïde.
La tolérance et l’efficacité de Neulasta n’ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose.
De rares cas (>0,01% et <0,1%) d’effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle, après administration de G-CSF ont été rapportés. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d’infiltrations pulmonaires ou de pneumonie.
L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire ainsi qu’une détérioration de la fonction respiratoire allant de pair avec une augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (ARDS). Dans de telles circonstances et selon l’avis du médecin, Neulasta devrait être arrêté et un traitement approprié devrait être instauré.
Après l’administration du pegfilgrastim, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été observés, ainsi que des cas très rares de rupture splénique pouvant avoir une évolution fatale dans quelques cas. C’est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée cliniquement (par examen échographique). Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l’épaule gauche.
Un traitement par Neulasta seul n’empêche pas la survenue d’une thrombopénie ou d’une anémie étant donné que la chimiothérapie myélosuppressive peut être maintenue aux pleines doses et selon le schéma posologique prévu. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l’hématocrite est recommandée.
Neulasta ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques recommandés.
Des crises drépanocytaires ont été associées à l’utilisation de pegfilgrastim chez des patients atteints d’anémie falciforme. Par conséquent, les médecins surveilleront étroitement les patients traités par Neulasta et atteints d’anémie falciforme, ils contrôleront les paramètres cliniques et biologiques adéquats et ils tiendront compte d’un lien de causalité éventuel entre Neulasta et la survenue d’une splénomégalie ou de crises vaso-occlusives.
Un nombre de leucocytes égal ou supérieur à 100× 10/l a été observé chez moins de 1% des patients traités par Neulasta. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce taux de leucocytose n’a été rapporté. Une telle élévation de leucocytes est transitoire, survient typiquement entre 24 et 48 heures après l’administration et est conforme aux effets pharmacodynamiques de Neulasta.
La tolérance et l’efficacité de Neulasta pour la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez des patients ou des donneurs sains n’ont pas été suffisamment évaluées.
Le capuchon protecteur de la seringue soit du stylo prérempli contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant provoquer des réactions allergiques.
Une augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des résultats de scintigraphie osseuse transitoirement positifs. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Immunogénicité
Une réaction d’immunogénicité est possible comme avec toutes les protéines thérapeutiques. Les données disponibles sont insuffisantes sur l’apparition d’anticorps chez les patients traités par Neulasta. Bien que les informations disponibles laissent supposer qu’une faible proportion des patients ait développé des anticorps liant le filgrastim ou le pegfilgrastim, le type et l’efficacité spécifique de ces anticorps n’ont pas été étudiés de manière approfondie. En utilisant un bioassay à base cellulaire chez 46 patients qui avaient apparemment développé des anticorps liants, aucun anticorps neutralisant n’a été détecté.
La confirmation de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du bioassay. De plus, l’incidence de l’apparition de ces anticorps observée dans le bioassay peut être influencée par divers facteurs, y compris la manipulation de l’échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de la fréquence des anticorps contre Neulasta avec celle des anticorps contre d’autres médicaments peut être erronée.
Chez des patients traités par d’autres facteurs de croissance recombinants, de rares cas de cytopénies dues à des réactions d’anticorps contre des facteurs de croissance exogènes ont été rapportés. Il est théoriquement possible qu’un anticorps dirigé contre le pegfilgrastim réagisse avec le G-CSF endogène et puisse provoquer une neutropénie d’origine immunologique. Cette éventualité n’a cependant pas été observée dans les essais cliniques.

Interactions

Neulasta devrait être administré environ 24 heures après une chimiothérapie cytotoxique, en raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. Au cours des études cliniques, Neulasta a été administré 14 jours avant la chimiothérapie, sans risque particulier. L’utilisation concomitante de Neulasta et d’un agent de chimiothérapie n’a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, l’administration concomitante de Neulasta et du 5-fluorouracile (5-FU) ou d’autres antimétabolites a montré une potentialisation de l’effet myélosuppresseur.
Les interactions éventuelles avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n’ont pas été spécifiquement étudiées au cours des essais cliniques.
L’interaction potentielle avec le lithium, qui favorise également la libération des polynucléaires neutrophiles, n’a pas été spécifiquement étudiée. Aucun élément ne permet de penser qu’une telle interaction puisse représenter un risque. La tolérance et l’efficacité de Neulasta n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie entraînant une myélosuppression retardée, par exemple les nitrosourées.
Des études spécifiques d’interactions médicamenteuses ou de métabolisme n’ont pas été réalisées. Cependant, les études cliniques n’ont pas mis en évidence d’interaction entre Neulasta et d’autres médicaments.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du pegfilgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
Neulasta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
En l’absence de données cliniques chez la femme en période d’allaitement, Neulasta ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Lors d’études cliniques randomisées chez des patients atteints de tumeurs malignes et traités par une chimiothérapie cytotoxique suivie de Neulasta, la plupart des effets indésirables observés ont été attribués à la pathologie maligne sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique.
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté et lié au produit étudié, était la douleur osseuse (26%). La douleur osseuse était en général d’intensité légère à modérée, transitoire et a pu être contrôlée chez la plupart des patients par un antalgique classique.
Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-oedème, dyspnée, hypotension, réactions à l’endroit de la piqûre, érythèmes et rougeurs cutanées ont été rapportées lors de l’administration initiale ou de la poursuite du traitement par Neulasta. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié devra être administré, associé à un suivi étroit du patient pendant plusieurs jours. Le pegfilgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.
Des augmentations réversibles, légères à modérées du taux d’acide urique, de phosphatases alcalines et de lactate-déshydrogénase, sans signes cliniques associés, ont été rapportées chez respectivement 7%, 10% et 20% des patients recevant Neulasta après une chimiothérapie cytotoxique. Des nausées ont été observées chez des volontaires sains (11%) et chez moins de 1% des patients recevant une chimiothérapie.
De rares cas d’effets indésirables pulmonaires ont été signalés comme pneumonie interstitielle, oedème pulmonaire, infiltrations pulmonaires et fibrose pulmonaire. Certains des cas rapportés ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) qui peuvent avoir une issue mortelle.
Après l’administration du pegfilgrastim, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été observés, ainsi que des cas très rares de rupture splénique pouvant avoir une évolution fatale dans quelques cas (voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas rares de thrombocytopénie et de leucocytose ont été rapportés.
Des cas rares de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile) ont été rapportés, bien qu’une pathologie hématologique sous-jacente ait pu jouer un rôle dans certains cas.
Des cas très rares de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités par Neulasta. Le mécanisme provoquant l’apparition d’une vascularite chez les patients recevant Neulasta n’est pas connu.
Dans des cas isolés, des crises drépanocytaires chez des patients souffrant de drépanocytose ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions».
Lors de tests de la fonction hépatique, des augmentations ont été observées chez des patients à qui on a administré Pegfilgrastim suite à une chimiothérapie cytotoxique. Ces augmentations sont passagères et reviennent à la valeur initiale.
Les effets indésirables très fréquents (>10%) et fréquents (>1%, <10%) dans les études cliniques étaient:

Troubles musculosquelettiques
Très fréquent: douleur osseuse (26%).
Fréquent: arthralgie, myalgie, douleurs du dos, des membres, des muscles, du squelette et de la nuque.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquent: douleurs dans la cage thoracique (non cardiaques), douleurs, douleurs au site d’injection.

Système nerveux
Fréquent: céphalées.

Surdosage

Aucune expérience n’est disponible dans le cas d’un surdosage de Neulasta chez l’être humain et la quantité maximale de Neulasta pouvant être administrée sans risque en dosage unique ou répété n’a pas été déterminée. Des doses uniques de 300 µg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à 8 volontaires sains et à 3 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans qu’apparaissent d’effets indésirables graves. Ces personnes avaient un ANC maximal (Absolute Neutrophil Count – nombre absolu de neutrophiles) de 55× 10/l en moyenne pour un nombre maximal correspondant de leucocytes de 67× 10/l en moyenne. L’ANC maximal observé s’élevait à 96× 10/l pour un nombre maximal correspondant de leucocytes de 120× 10/l. La durée de la leucocytose variait entre 6 et 13 jours. Une leucaphérèse devrait être envisagée pour le traitement des personnes symptomatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AA13
Le pegfilgrastim est produit par la technique de l’ADN recombinant à partir d’une souche d’ E. Coli (K12).

Mécanisme d’action
Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire humain (G-CSF) est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles à partir de la moelle osseuse.

Pharmacodynamie
Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente de G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) attaché à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa. Le pegfilgrastim est une forme de filgrastim à durée de séjour prolongée dans l’organisme, en rapport avec une clairance rénale diminuée. Le pegfilgrastim et le filgrastim présentent un mécanisme d’action identique, entraînant une augmentation marquée, dans les 24 heures, du nombre de polynucléaires neutrophiles circulants, ainsi qu’une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme pour le filgrastim, les polynucléaires neutrophiles produits en réponse au pegfilgrastim possèdent une capacité fonctionnelle normale ou accrue, démontrée par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme pour d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines in vitro. Le G-CSF peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes, dont celle des cellules malignes, in vitro et des effets similaires ont pu être observés in vitro sur certaines cellules non myéloïdes.

Efficacité clinique
Lors de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, menées chez des patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel ainsi que du pegfilgrastim tous les 21 jours pendant jusqu’à 4 cycles pour le traitement d’un cancer du sein métastasé, l’administration unique de pegfilgrastim une fois par cycle a entraîné une réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence des neutropénies fébriles similaire à celle observée après administration quotidienne de filgrastim (avec une durée médiane d’administration de 11 jours). Sans l’administration de facteurs de croissance, ce schéma thérapeutique entraînait des neutropénies de grade 4 d’une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence des neutropénies fébriles de 30% à 40%. Dans la première étude (n= 157), menée avec une dose fixe de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim a été de 1,8 jour comparée à 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,23 jour; IC à 95% de –0,15 à 0,63). Sur l’ensemble de l’étude, le taux des neutropénies fébriles a été de 13% pour les patients traités par pegfilgrastim comparé à 20% pour les patients traités par filgrastim (différence de 7% ; IC à 95% de –19% à 5%). Dans une seconde étude (n= 310), menée avec une dose ajustée en fonction du poids du patient (100 µg/kg), la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,7 jour pour le groupe pegfilgrastim comparée à 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,03 jour; IC à 95% de –0,36 à 0,30). Le taux global de neutropénies fébriles a été de 9% chez les patients traités par pegfilgrastim et de 18% chez ceux traités par filgrastim (différence de 9%; IC à 95% de –16,8% à –1,1%).
Dans une étude contrôlée par placebo, l’effet du pegfilgrastim sur l’incidence des neutropénies fébriles a été évalué après administration d’un protocole de chimiothérapie connu pour être associé à un taux de neutropénie fébrile de 10 à 20% (docétaxel 100 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles). 928 patients ont reçu après randomisation soit une dose unique de pegfilgrastim, soit un placebo, environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie. L’incidence des neutropénies fébriles était significativement plus faible dans le groupe des patients recevant du pegfilgrastim après randomisation que dans le groupe placebo (1% contre 17%, p ≤0,001). L’incidence des hospitalisations et celle de l’utilisation d’anti-infectieux par voie intraveineuse, associées à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile, étaient significativement plus faibles dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1% contre 14%, p <0,001 et 2% contre 10%, p <0,001).
L’utilisation du pegfilgrastim (à la dose unique de 6 mg) et celle du filgrastim durant une chimiothérapie d’induction ont été comparées chez des patients atteints de LAM de novo et traités par chimiothérapie, dans une petite étude (n= 83) randomisée de phase II, menée en double aveugle et interrompue prématurément par erreur. Le temps médian de récupération d’une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours dans les deux groupes traités. Les résultats d’un traitement à long terme n’ont pas été étudiés (voir «Mises en garde et précautions»).
D’autres études de soutien menées chez des patients cancéreux hommes et femmes ont été menées à terme.

Pharmacocinétique

Après administration sous-cutanée d’une dose unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique apparaît entre 16 et 120 heures après l’injection et les concentrations sériques de pegfilgastrim se maintiennent tant que dure la neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive.
L’élimination du pegfilgrastim n’est pas linéaire en fonction de la dose ; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue à mesure que les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble être éliminé principalement par une clairance neutrophile-dépendante qui est saturée à des doses plus élevées. La clairance étant autorégulée, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement dès le début de la récupération des polynucléaires neutrophiles (voir figure 1).

Figure 1

Cinétique pour certains groupes de patients
En raison du mécanisme de la clairance neutrophile-dépendante, la pharmacocinétique du pegfilgrastim ne devrait pas être modifiée par une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude ouverte avec une administration unique (n= 31), les troubles rénaux de différents degrés, y compris l’insuffisance rénale terminale, n’avaient pas d’impact sur la pharmacocinétique de pegfilgrastim.

Patients âgés
Des données limitées montrent que la pharmacocinétique du pegfilgrastim chez les patients âgés (>65 ans) est similaire à celle des patients adultes.

Données précliniques

Les données d’études précliniques conventionnelles portant sur la toxicité à doses répétées ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, telles qu’une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.
Aucun effet indésirable n’a été observé sur la progéniture de rates ayant reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation. Toutefois, le pegfilgrastim administré à faibles doses par voie sous-cutanée a entraîné chez la lapine une toxicité embryo-foetale (perte embryonnaire). Des études effectuées chez des rates ont montré un passage transplacentaire du pegfilgrastim. Les significations de ces observations sur l’être humain ne sont pas connues.

Remarques particulières

Neulasta est incompatible avec les solutions de chlorure de sodium.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (à 2 °C – 8 °C).
Neulasta peut être laissé à température ambiante (sans dépasser +30 °C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Si Neulasta est laissé à température ambiante pendant plus de 72 heures, il doit être éliminé.
Ne pas congeler. L’exposition accidentelle de Neulasta à une température en-dessous du point de congélation pendant une période unique inférieure à 24 heures n’affecte pas la stabilité du produit.
Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation
Les emballages contiennent une notice avec des informations sur l’utilisation et la manipulation.
Neulasta est une solution stérile sans conservateur. Avant l’administration, il faudra vérifier l’absence de particules visibles dans la solution de Neulasta. Seule une solution limpide et incolore peut être utilisée. Chaque stylo prérempli (SureClick) ne doit être utilisé qu’une seule fois.
Une agitation excessive peut provoquer la formation d’agrégats de pegfilgrastim et le rendre biologiquement inactif.
Laisser la seringue préremplie ou le stylo prérempli (SureClick) atteindre la température ambiante avant l’injection.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

56326, 57556 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Mise à jour de l’information

Juin 2008.