Effets indésirables

Les effets indésirables suivants proviennent d'études cliniques menées chez plus de 7'000 patients (RCC, GIST, pancreatic NET) ainsi que de l'expérience post-marketing.
Les effets indésirables graves les plus importants (dans certains cas d'évolution fatale) sous traitement par le sunitinib sont: infections, insuffisance cardiaque, hémorragies (par ex. des voies respiratoires, du tractus gastro-intestinal, des tumeurs, des voies urinaires ou du cerveau), embolie pulmonaire, perforation gastro-intestinale, insuffisance hépatique, insuffisance rénale et fistule. Une torsade de pointes est apparue chez un patient.
Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésie palmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, œdème, rash.
Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
«Expérience post-marketing»: Les données concernant l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables survenus dans le monde entier qui ont été notifiés spontanément, décrits dans la littérature ou déclarés par les autorités. L'expérience post-marketing comprend les événements indésirables et inattendus qui, indépendamment de leur causalité, se sont produits après l'utilisation du sunitinib.
Infections et infestations
Très fréquents: Infections graves (41.5%, 7.4% de grade 3, 1.2% de grade 4, avec ou sans neutropénie), dans quelques cas d'évolution fatale. Les infections le plus fréquemment observées étaient similaires à celles qu'on observe typiquement chez les patients atteints d'un cancer, par ex. des infections respiratoires (par ex. pneumonie, bronchite), urinaires, cutanées (par ex. cellulite), des abcès (par ex. oraux, génitaux, ano-rectaux, cutanés, des extrémités, viscéraux) et une septicémie/un choc septique. Les infections peuvent être bactériennes (par ex. intra-abdominales, ostéomyélite), virales (par ex. nasopharyngite, herpès oral) ou fongiques (par ex. candidose orale ou œsophagienne).
Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (23.9%, 6.5% de grade 3, 1.4% de grade 4), thrombopénie (22.0%, 6.5% de grade 3, 1.6% de grade 4), neutropénie (17.2%, 6.8% de grade 3, 0.6% de grade 4), leucopénie (10.2%, 2.0% de grade 3, 0.1% de grade 4).
Fréquents: lymphopénie.
Occasionnels: neutropénie fébrile.
Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Rares: angioœdème.
Affections endocriniennes
Très fréquents: hypothyroïdie (12.5%).
Occasionnels: hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»), TSH sanguine augmentée.
Rares: thyroïdite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (37.2%).
Fréquents: déshydratation, hypoglycémie, hyperuricémie, poids diminué.
Occasionnels: sodium sanguin diminué.
Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (10.7%).
Fréquents: dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie (28.8%), céphalée (19.8%).
Fréquents: sensation vertigineuse, paresthésie.
Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: infarctus cérébral, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.
Expérience post-marketing: cas d'agueusie.
Affections oculaires
Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale, œdème périorbitaire, œdème palpébral.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
Rares: torsade de pointes.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).
Fréquents: événement thromboembolique.
Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.
Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (20.3%, y compris dyspnée d'effort), épistaxis (15.2%).
Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).
Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.
Occasionnels: pancréatite, perforation gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale).
Expérience post-marketing: cas de fistule (entérocutanées, anales, gastro-intestinales), en partie associées à une nécrose tumorale et/ou une régression, dans certains cas d'évolution fatale.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: cholécystite, principalement non liée à des calculs, insuffisance hépatique (y compris des cas d'évolution fatale).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9%; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
Fréquents: alopécie, érythème, prurit, exfoliation cutanée, bulle, lésion de la peau, réaction cutanée, trouble unguéal.
Occasionnels: dermatite exfoliatrice.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).
Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: extrémités douloureuses (17.4%), arthralgie (14.4%).
Fréquents: myalgie.
Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale. (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: insuffisance rénale (y compris des cas d'évolution fatale), chromaturie, protéinurie.
Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (66.7%, 17.0% de grade 3, 1.2% de grade 4; y compris asthénie), inflammation muqueuse (27.1%), œdème (24.2%, y compris œdème de la face et œdème périphérique), fièvre (17.6%).
Fréquents: douleur thoracique, frissons, syndrome grippal.
Sécurité à long terme chez les patients atteints de RCC
La sécurité à long terme du sunitinib chez les patients atteints d'un RCC métastatique a été analysée dans plusieurs études cliniques. L'analyse finale a pris en compte 5'739 patients, parmi lesquels 807 (14%) avaient reçu le traitement pendant ≥2 à 6 ans. La prolongation du traitement par sunitinib n'était pas associée à des effets indésirables liés au traitement d'un nouveau type ou plus sévères et, sauf en cas d'hypothyroïdie, la toxicité n'était pas cumulative.
Enfants et adolescents
Les données sur la sécurité d'emploi du sunitinib proviennent de trois études de phase I/II décrites ci-dessous, dans lesquelles 63 enfants et adolescents ont été traités par Sutent, ainsi que de publications.
Tous les sujets ont présenté des effets indésirables, dont la plupart étaient graves (grade ≥3) et comprenaient des réactions toxiques cardiaques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la diminution du nombre de leucocytes, la neutropénie, la fatigue, les céphalées et l'augmentation de l'ALAT. Le risque d'effets indésirables cardiaques semblait plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà reçu une radiothérapie cardiaque ou des anthracyclines que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.
Dans une étude portant sur des patients atteints de tumeurs du SNC, des hémorragies intracrâniennes sont survenues chez 3 patients [10.3%].
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.