Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX02
Mécanisme d'action
Le sorafénib inhibe l'activité des RAF-kinases (sérine/thréonine kinase) et des récepteurs tyrosine kinases KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-β. Le sorafénib est doté in vivo et in vitro de propriétés aussi bien antiprolifératrices qu'antiangiogéniques. Chez les souris athymiques, le sorafénib a stoppé le développement de néoplasmes de type Renca (lignée de carcinome à cellules rénales chez la souris), ainsi que la croissance d'un grand nombre de xénogreffes de tumeurs humaines. L'inhibition de la croissance de ces modèles de tumeurs était liée à une réduction de l'angiogenèse associée aux tumeurs.
Chez les souris immunodéficientes, le sorafénib inhibe la croissance de carcinomes hépatocellulaires humains et de nombreuses autres xénogreffes de tumeurs humaines.
On a constaté dans un modèle de carcinome hépatocellulaire humain une réduction de la néoangiogenèse et de l'activité de signalisation cellulaire tumorale ainsi qu'une augmentation de l'apoptose tumorale.
Pharmacodynamique
Voir rubrique «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Carcinome à cellules rénales
Dans une étude de phase III menée en double aveugle, les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé, ayant subi une néphrectomie et ayant déjà reçu un traitement antitumoral systémique essentiellement à base de cytokines, ont été randomisés dans deux groupes, recevant soit 400 mg de sorafénib 2 fois par jour (n=384), soit un placebo (n=385). Chez 137 patients, le prétraitement avait été administré comme adjuvant ou néoadjuvant et le sorafénib était le premier traitement de l'affection métastatique avancée.
Une analyse intermédiaire a révélé un avantage significatif pour le sorafénib en considérant la survie sans progression comme critère d'évaluation primaire avec 167 contre 84 jours (HR 0.44, IC 0.35, 0.55; p<0.0001). Chez les patients ayant reçu le sorafénib comme premier traitement de l'affection métastatique, la survie sans progression était de 172 jours chez les patients sous sorafénib contre 85 jours chez ceux sous placebo (HR 0.56, IC 0.33, 0.93). Selon l'évaluation par un comité de radiologues indépendants (selon les critères Recist), le taux de réponse était de 2.1% contre 0.0%.
Dans une étude de phase II moins importante ayant inclus 202 patients prétraités atteints de carcinome à cellules rénales métastatique, la survie sans progression était de 163 jours contre 41 jours (HR 0.29, p=0.0001).
Carcinome hépatocellulaire
Dans une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo ayant inclus 602 patients atteints de carcinome hépatocellulaire, Nexavar a montré un avantage statistiquement significatif quant à la survie générale, de 324 jours contre 241 avec le placebo (HR 0.69, IC 95, 0.55, 0.87, p <0.001).
Le temps jusqu'à la progression tumorale (time to tumour progression, TTP, évalué par une estimation radiologique indépendante) était significativement plus long dans le bras Nexavar (HR 0.58, p <0.001).
Il n'y avait pas de différence significative dans le taux de réponse avec 2,34% contre 0.66%.
La majorité des patients avait une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). 20 patients (14 d'entre eux traités par Nexavar) avaient une insuffisance selon Child-Pugh B (score 7-9; chez 13 patients le score était 7) et un patient avec Child-Pugh C a été randomisé mais n'a pas été traité par Nexavar.
Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
Dans une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo, 417 patients atteints de carcinome thyroïdien différencié, progressif, réfractaire à l'iode radioactif, localement avancé ou métastatique, ont été randomisés pour recevoir Nexavar ou un placebo. La majorité des patients (57%) avaient un carcinome thyroïdien papillaire, 25% avaient un carcinome thyroïdien folliculaire et 10% un carcinome thyroïdien peu différencié.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (PFS, évaluée par une expertise radiologique indépendante), un avantage significatif en faveur de Nexavar a été observé, 10.8 mois vs 5.8 mois (HR 0.587; IC à 95% 0.454, 0.758; p<0.0001).
La survie globale n'a pas été statistiquement différente entre Nexavar et le placebo (HR 0.80, IC à 95% 0.54-1.19, p=0.1). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Le taux de réponse a été significativement plus élevé dans le groupe traité par Nexavar (12.2 vs 0.5%, p<0.001).