Données précliniques

Les études précliniques concernant la sécurité d'emploi du sorafénib ont été réalisées chez la souris, le rat, le chien et le lapin. L'administration répétée de sorafénib a provoqué des modifications légères à modérées de différents organes (manifestations de dégénérescence et de régénérescence). L'administration répétée au chiot en croissance a eu des effets au niveau des dents et des os.
Des études de toxicité à doses répétées ont montré des modifications (dégénérescence et régénérescence) de divers organes pour des expositions inférieures à celles attendues chez l'homme (basé sur des comparaisons d'ASC). Après administration répétée à de jeunes chiens en période de croissance, des effets sur les os et les dents ont été observés. Pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques, les modifications consistaient en un épaississement irrégulier du cartilage de croissance fémoral, en un déficit cellulaire de la moelle osseuse à proximité du cartilage de croissance altéré, et des altérations de la composition de la dentine. De tels effets n'ont pas été provoqués chez le chien adulte.
Le sorafénib a été soumis aux tests usuels de génotoxicité. Ces études ont toutes donné des résultats négatifs. Seul le test in vitro de clastogénicité avec activation métabolique dans les cellules CHO (ovariennes de hamster chinois) a indiqué une augmentation des aberrations chromosomiques. Un produit intermédiaire de la synthèse du sorafénib, présent en tant qu'impureté dans le produit final (<0,15%), a donné un résultat positif dans un test bactérien de mutagénicité (test d'Ames). Le sorafénib ne s'est montré génotoxique ni dans le test d'Ames (la substance testée contenait 0,34% du produit intermédiaire en question) ni dans un test in vivo (test du micronoyau chez la souris).
Les études de cancérogénicité menées à long terme (2 ans d'administration par voie alimentaire) chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène du sorafénib jusqu'aux doses les plus élevées testées. Les expositions systémiques obtenues sont inférieures aux expositions cliniques (basées sur l'AUC) à la dose humaine recommandée.
Aucune étude particulière n'a été menée chez l'animal pour étudier l'influence du sorafénib sur la fertilité. On peut toutefois supposer que le sorafénib entraîne une diminution de la fertilité car les expérimentations animales réalisées avec des doses multiples de sorafénib ont provoqué des modifications des organes génitaux mâles et femelles, pour des expositions systémiques inférieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC). Des modifications typiques chez le rat ont été la dégénérescence et un retard dans le développement des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales. Chez le rat femelle, une nécrose centrale du corps jaune et une inhibition du développement folliculaire dans les ovaires ont été notées. Chez le chien, une dégénérescence tubulaire testiculaire et une oligospermie ont été notées.
On a pu montrer chez le rat que le sorafénib et ses métabolites traversent la barrière placentaire. On peut donc en déduire que le sorafénib inhibe l'angiogenèse fœtale. Le sorafénib s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin, à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique. Une réduction pondérale chez la mère et le fœtus, un nombre accru de résorptions fœtales et une augmentation des malformations externes et internes ont été entre autres observés.