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Composition

Principe actif: Carboplatinum
Excipient: Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion: flacons-ampoules contenant 50 mg, 150 mg ou 450 mg de principe actif (concentration de 10 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

En monothérapie ou en association dans le traitement du carcinome ovarien, du carcinome bronchique à petites cellules, de tumeurs au niveau ORL et du cancer du col de l’utérus.
Pour les cancers du domaine ORL, la monothérapie devrait être associée à une radiothérapie.
En cas de cancer de la vessie, Carboplatine-Mepha est indiqué uniquement en association avec d’autres cytostatiques.

Posologie/Mode d’emploi

Carboplatine-Mepha ne devrait être utilisé que par des médecins expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie.
Pour Carboplatine-Mepha, une hydratation et/ou une diurèse forcée ne sont pas nécessaires.
Carboplatine-Mepha est administré tel quel ou dilué, dans une perfusion intraveineuse de 15 à 60 minutes. Préparation/manipulation: voir la section «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Posologie sur la base de la surface corporelle, intervalle entre les doses
Chez l’adulte qui n’a pas reçu une chimiothérapie et/ou une radiothérapie précédente et dont la fonction rénale est normale, la posologie recommandée en monothérapie est de 400 mg/m² de surface corporelle sous forme de dose unique. Alternativement, la posologie peut être calculée à l’aide de la formule de Calvert.
Ce traitement peut être répété au plus tôt après 4 semaines et/ou si le nombre de neutrophiles est égal ou supérieur à 2000/mm³ et le nombre de plaquettes égal ou supérieur à 100’000/mm³.
Pour chaque traitement ultérieur, la posologie devra de toute façon être réadaptée, sur la base des valeurs leucocytaires et thrombocytaires déterminées chaque semaine pendant le cycle thérapeutique précédent.

Posologie calculée à l’aide de la formule de Calvert
En alternative à la posologie initiale recommandée ci-dessus, une dose qui tient compte de la fonction rénale peut être calculée à l’aide de la formule mathématique suivante. Le danger d’un surdosage ou d’un dosage insuffisant dû aux différences individuelles de la fonction rénale est ainsi réduit.
(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7:1748–56)
Posologie (mg) = valeur désirée de l’AUC* (mg/ml × min) × [TFG (ml/min) + 25]
Remarque: La formule de Calvert calcule la dose en mg et non en mg/m²

*Valeur désirée Traitement prévu   Etat de traitede l’AUC                           ment du patient  
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
5–7 mg/ml min   Carboplatine en    aucun traitement 
                monothérapie       préliminaire     
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
4–6 mg/ml min   Carboplatine en    traitement myélo-
                monothérapie       suppresseur      
                                   préliminaire     
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
4–6 mg/ml min   Carboplatine et    aucun traitement 
                cyclophosphamide   préliminaire

Hommes
Clairance de la créatinine (ml/min) = ((140 – âge [années]) × poids corporel [kg]) : (0,8136 × créatinine sérique [µmol/­l]).

Femmes
La formule susmentionnée multipliée par 0,85.
Le schéma posologique établi à l’aide de la formule de Calvert ne devrait pas être utilisé dans le cas d’une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <60 ml/min (voir sous «Insuffisance rénale»).

Polychimiothérapie
De manière générale, on sait que l’association à d’autres myélosuppresseurs augmente la toxicité hématologique de Carboplatine-Mepha, ce qui nécessite une réduction de la dose de l’un ou de plusieurs des médicaments utilisés.
Chez les patients ayant déjà reçu un traitement myélosuppresseur et chez ceux dont l’état général est estimé mauvais (moins de 80% d’après l’échelle de Karnofsky ou 2 à 4 d’après l’échelle de l’OMS), on recommande une réduction de la dose de 20% à 25%.
Un traitement préliminaire par des substances néphrotoxiques peut modifier considérablement la clairance de la carboplatine avec un risque de surdosage correspondant.

Posologies spéciales
En cas d’élévation de la créatinine sérique, la posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine, étant donné que lors d’un taux inférieur à 60 ml/min, la myélotoxicité est fortement augmentée. L’incidence d’effets myélotoxiques graves est d’env. 25% pour une dose de 250 mg/m² initialement recommandée et une clairance de 41 à 59 ml/min, ainsi que pour une dose de 200 mg/m² et une clairance de 16 à 40 ml/min. Tout traitement ultérieur doit être adapté aux paramètres hématologiques déterminés, soit en réduisant la dose ou en prolongeant l’intervalle entre les doses.

Patients âgés
Bien que l’âge ne représente généralement pas un facteur de risque, un usage prudent du médicament est conseillé chez les patients au-delà de 65 ans. La fonction rénale est souvent réduite chez les patients âgés et doit être prise en considération lors de la détermination de la dose. En monothérapie par la carboplatine, le taux d’incidence des effets indésirables était comparable chez les patients jeunes et âgés. Une sensibilité majeure chez certains patients âgés ne peut cependant être exclue. En associant la carboplatine au cyclophosphamide, les patients âgés ont montré une tendance amplifiée à présenter des thrombopénies sévères par rapport aux plus jeunes.

Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées auprès des enfants et des adolescents. On ne dispose donc pas d’informations suffisantes pour pouvoir donner des recommandations posologiques pour le traitement des enfants ou adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité à la carboplatine ou à d’autres préparations contenant du platine, insuffisance rénale grave (existante ou diagnostic antérieur), insuffisance hépatique grave, myélosuppression grave, saignements tumoraux, troubles auditifs majeurs, grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Attention: Carboplatine-Mepha est fortement hématotoxique et ne doit être utilisée qu’avec extrême prudence.
Une formule sanguine complète, des tests de la fonction rénale et hépatique ainsi qu’un contrôle de l’état neurologique devraient être effectués régulièrement. En cas de dépression prononcée de la moelle osseuse ou de dysfonction rénale ou hépatique grave, le traitement devra être arrêté (voir «Contre-indications»).
La clairance de créatinine est le paramètre le plus sensible pour déterminer la fonction rénale des patients traités avec carboplatine. Elle est un indicateur utile pour corréler l’élimination du médicament avec la myélosuppression. Chez 27% des patients présentant une clairance de créatinine ≥60 ml/min au début du traitement, la clairance de créatinine baisse au cours du traitement.
Aux stades avancés d’insuffisance rénale, la posologie et les intervalles posologiques doivent être adaptés au taux de filtration glomérulaire (voir aussi «Posologies spéciales»).
Une myélosuppression est dose-dépendante et a un effet limitatif sur la posologie. Elle peut être particulièrement prononcée chez les insuffisants rénaux, chez les patients ayant reçu un traitement myélosuppresseur intensif ou du cisplatine et chez les personnes dont l’état général est affecté. Chez ces patients, les doses initiales doivent donc être réduites (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»). Pendant le traitement par carboplatine, on devrait fréquemment faire des analyses du sang périphérique et, en cas de suppression, ces analyses sont à continuer jusqu’à normalisation. Chez les patients traités exclusivement par Carboplatine-Mepha, le médian du nadir est de 21 jours; chez les patients recevant Carboplatine-Mepha en association avec un autre médicament, il est de 15 jours. En l’espace de 28 jours, le nombre de thrombocytes augmente à nouveau à plus de 100’000/mm³ chez 90% des patients, le nombre de neutrophiles à plus de 2000/mm³ chez 74% des patients et les leucocytes à plus de 4000/mm³ chez 67% des patients. Un emploi répété est déconseillé jusqu’à la normalisation des leucocytes, des granulocytes et des thrombocytes.
Lors de l’administration concomitante d’aminoglycosides, une potentialisation possible de la néphrotoxicité et de l’ototoxicité doit être prise en compte (voir aussi «Interactions»).
Chez les enfants, des troubles graves de la capacité auditive peuvent survenir lorsque des doses de la carboplatine supérieures à celles recommandées chez les adultes sont administrées ou si carboplatine est associée à d’autres substances ototoxiques.
Une hyponatriémie précoce a été rapportée. La possibilité d’une hyponatriémie doit être considérée en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que par exemple un traitement diurétique concomitant. Une substitution sodique ou une limitation de l’eau libre ont généralement permis une normalisation des taux sanguins de sodium.

Interactions

Si possible, l’administration de médicaments néphrotoxiques et/ou ototoxiques (p.ex. aminoglycosides) devrait être évitée lors du traitement par Carboplatine-Mepha.
L’association du médicament à des myélosuppresseurs augmente sa myélotoxicité.

Grossesse/Allaitement

La carboplatine s’est avérée embryotoxique et tératogène lorsqu’elle a été administrée à des rats au cours de l’organogenèse. Aucune étude contrôlée n’a été réalisée chez les femmes enceintes. Par conséquent, Carboplatine-Mepha ne devrait pas être administré pendant la grossesse. Les patientes en âge de procréer devraient utiliser une méthode contraceptive efficace et être informées à ce sujet et sur le risque d’une grossesse pendant la thérapie par Carboplatine-Mepha.

Allaitement
On ignore si la carboplatine est sécrétée dans le lait maternel; pendant le traitement par Carboplatine-Mepha, il faut éviter d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n’existe aucune donnée relative à l’effet de Carboplatine-Mepha sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles du traitement, englobant une altération de la vision, des nausées et des vomissements, la prudence est de mise pour l’utilisation de machines et la conduite de véhicules.

Effets indésirables

Fréquemment: complications infectieuses (parfois mortelles).

Néoplasmes
Le développement de tumeurs secondaires a été rapporté dans le cadre de traitements aux associations cytostatiques; la corrélation de ce phénomène avec la carboplatine n’est pas clarifiée.

Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquemment: anémie (71%), thrombopénie (25%), leucopénie (14%), neutropénie (18%).
Fréquemment: hémorragies (parfois mortelles).
Très rarement: neutropénie fébrile, syndrome hémolytique urémique.

Système immunitaire
Fréquemment: réactions allergiques telles qu’exanthème, urticaire, érythème, fièvre sans cause identifiable, démangeaisons, réaction anaphylactoïdes avec bronchospasmes et hypotension au début du traitement.
Le risque de développer une réaction allergique (y compris anaphylaxie) est supérieur chez les patients ayant été déjà traités par le passé avec un médicament à base de platine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquemment: réduction des taux sériques de sodium (29%), de potassium (20%), de calcium (22%) et de magnésium (29%). Une association chimiothérapeutique n’a pas conduit à des pertes électrolytiques accrues. Au besoin, les pertes électrolytiques doivent être compensées.

Système nerveux
Fréquemment: symptômes du système nerveux central, neuropathie périphérique avec paresthésies et atténuation des réflexes tendineux, troubles sensoriels périphériques tels que troubles de la vision ou du sens gustatif.
L’incidence des effets indésirables neurologiques semble être accrue chez les patients âgés (>65 ans), lors d’un traitement associé, chez les patients ayant déjà reçu du cisplatine ou un traitement prolongé par Carboplatine-Mepha par le passé, et lors d’une exposition cumulative prolongée.

Yeux
Très rarement: inflammations du nerf optique associées à des troubles visuels (y compris cécité) chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses plus élevées que recommandées. Une normalisation de la capacité visuelle ou une amélioration significative des troubles visuels est apparue en l’espace de quelques semaines apprêt l’arrêt d’administration des doses élevées.

Oreille et conduit auditif
Fréquemment: ototoxicité.

Coeur et vaisseaux sanguins
Fréquemment: troubles cardio-vasculaires.
Occasionnellement: défaillance cardiaque, thromboembolie, apoplexie, toutes partiellement mortelles (un rapport avec la carboplatine n’est pas démontré), hypertension artérielle.

Organes respiratoires
Fréquemment: dyspnée, toux croissante, toxicité pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquemment: douleurs abdominales (17%), nausées (15%), vomissements (65%, grades 3/4: 20%). En général, les nausées et vomissement ne se sont plus manifestés après le premier jour. Il existe cependant aussi des cas de vomissements tardifs. Les patients déjà traités au cisplatine par le passé ont des effets indésirables gastro-intestinaux plus sévères.
Fréquemment: diarrhée, constipation, mucite.
Très rarement: perte d’appétit, stomatite.

Foie
Très fréquemment: augmentation des taux de SGOT (15%) et de phosphatase alcaline (24%).
Fréquemment: augmentation du taux de bilirubine. En général, ces modifications sont modérées; elles sont réversibles chez 50% des patients.

Peau
Fréquemment: réactions cutanées/modifications cutanées, alopécie.

Troubles musculosquelettiques
Occasionnellement: arthralgie, myalgie.

Reins et voies urinaires
Très fréquemment: réduction de la clairance de créatinine (55%).
Fréquemment: augmentation du taux d’acide urique, incontinence urinaire, dysurie, mictions plus fréquentes, nycturie.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Fréquemment: asthénie.
Rarement: poussées de fièvre sans signes d’une infection ou d’un réaction allergique, malaise, déshydratation.
Réactions au site de ponction, par exemple rougeur, tuméfaction, douleurs, nécroses après extravasation.

Surdosage

Un surdosage accentue les effets toxiques susmentionnés et peut avoir des conséquences fatales par l’aggravation de la thrombocytopénie et de la leucopénie. Les expériences avec la dialyse sont restreintes. Il n’existe pas d’antidote spécial au Carboplatine-Mepha.
De très fortes doses (jusqu’à 5 fois et plus la posologie recommandée) peuvent entraîner de graves troubles des fonctions hépatique et rénale ainsi qu’une cécité.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XA02
Le mode d’action de la carboplatine est, du moins en partie, comparable à celui du cisplatine: il forme principalement des liaisons intermoléculaires entre les filaments de l’hélice cellulaire de l’ADN. Son action cytostatique est en principe indépendante de la phase du cycle cellulaire. La carboplatine s’est révélée efficace contre différents modèles de tumeurs, en cultures cellulaires et en conditions in vivo.
Dans les études cliniques achevées jusqu’à présent, la carboplatine s’est avérée efficace contre une série de tumeurs, notamment le carcinome ovarien, le carcinome bronchique à petites cellules, l’épithélioma spinocellulaire au niveau ORL (tête et gorge), l’épithélioma spinocellulaire du col de l’utérus et le cancer de la vessie.

Pharmacocinétique

Aux doses thérapeutiques recommandées et lors d’une clairance de la créatinine normale ou légèrement abaissée (≥60 ml/min), on constate une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration plasmatique. L’administration journalière pendant 4–5 jours n’entraîne aucune accumulation ou augmentation de la concentration plasmatique.

Distribution
La carboplatine ne se lie pas aux protéines plasmatiques, mais par contre les métabolites platiniques formés par la carboplatine. 24 heures après l’administration, environ 87% du platine total sont liés à des protéines. Le volume de distribution pour le platine total est de 23–117 l/m², pour le platine libre de 10–20 l/m² et pour la carboplatine de 9–25 l/m². Le platine diffuse largement dans les tissus de l’organisme. Toutefois, il n’est pas établi s’il traverse la barrière placentaire ou passe dans le lait maternel.

Métabolisme
Le métabolisme de la carboplatine n’est pas complètement élucidé. Des complexes platiniques à charge positive se développent et réagissent avec des groupes fonctionnels nucléophiles (de l’ADN).

Elimination
L’élimination se fait principalement par voie rénale; lors d’une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, 70% de la dose sont éliminés par les reins sous forme totalement inchangée en l’espace de 12 à 16 h. L’élimination rénale se produit par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min et traités avec des doses de 300–500 mg/m², l’élimination de la substance inchangée est biphasique, la demi-vie initiale étant de t= 1,6 h et la demi-vie finale de t= env. 3 h. Le platine lié aux protéines plasmatiques est éliminé plus lentement (t= ≥5 jours).
Il n’existe que peu de données actuelles concernant l’élimination biliaire et intestinale.

Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance rénale et la clairance totale du principe actif diminuent parallèlement à la clairance de la créatinine; c’est pourquoi la posologie doit être adaptée chez les insuffisants rénaux (<60 ml/min) (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
Des études pharmacocinétiques chez des enfants et des adolescents, ainsi que chez des patients âgés ne sont pas disponibles.

Données précliniques

La carboplatine s’est avérée être une substance génotoxique/mutagène aussi bien in vitro que in vivo . Le potentiel carcinogène de la carboplatine n’a pas été étudié. Les substances dotées de mécanismes d’action comparables et une mutagénicité similaire ont cependant été qualifiées de carcinogènes.

Remarques particulières

Pour la reconstitution de Carboplatine-Mepha, il ne faut pas utiliser d’autres solutions pour perfusion que celles mentionnées dans le paragraphe ci-dessous «Remarques concernant la manipulation de la solution pour perfusion», et l’utilisation d’adjuvants est à éviter.
Le contact avec l’aluminium peut provoquer une précipitation et/ou atténuer l’effet du médicament. Ne pas utiliser d’aiguilles ou d’appareils i.v. contenant de l’aluminium, qui pourrait entrer en contact avec la solution Carboplatine-Mepha.

Stabilité/Remarque concernant le stockage
Ne pas utiliser le produit au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Conserver Carboplatine-Mepha dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et à la température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant la manipulation
Carboplatine-Mepha est administré uniquement et strictement par voie intraveineuse. La concentration de la solution pour perfusion est de 10 mg de carboplatine par ml. La solution peut être appliquée telle quelle ou diluée avec une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% (jusqu’à une concentration de 0,5 mg/ml). Carboplatine-Mepha doit être administré par perfusion en 15 à 60 minutes. Après enlèvement ou dilution dans une solution de glucose à 5% ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%, les concentrations de 0,5–10 mg/ml sont physiquement et chimiquement stables pendant 8 heures à 25 °C. Carboplatine-Mepha ne contient pas d’agents conservateurs. 8 heures après la préparation, les solutions ne doivent plus être administrées.

Manipulation des cytostatiques
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation de Carboplatine-Mepha, la préparation de la solution de perfusion diluée et l’évacuation des déchets.

Numéro d’autorisation

57586 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Juin 2008.