Mises en garde et précautions

Les mises en garde et précautions d'emploi suivantes concernent des risques identifiés ou représentent, en théorie, de potentiels effets de classe des agonistes du récepteur de la TPO.
Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse
L'utilisation de Nplate accroît le risque de développement ou de progression d'un dépôt de fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Dans les études cliniques, sur un total de 271 patients, 4 ont dû interrompre le traitement par Nplate en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. Les biopsies de moelle osseuse de 6 autres patients ont également révélé des dépôts de réticuline. Les 10 patients ayant développé des dépôts de réticuline dans la moelle osseuse avaient reçu une dose de Nplate ≥5 mcg/kg, 6 avaient été traités par des doses ≥10 mcg/kg. Aucune évolution vers une fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie n'a été observée dans les études cliniques contrôlées. Dans l'étude d'extension, 1 patient atteint de PTI et d'anémie hémolytique a développé sous Nplate une fibrose de la moelle osseuse avec synthèse accrue de collagène. Les études cliniques n'ont pas permis d'exclure le risque de fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie.
Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5 % des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n'a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l'arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9 % (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (intervalle de 3,0 à 9,7).
Une analyse précise du sang périphérique par frottis doit être effectuée avant le début du traitement par Nplate, afin de disposer d'une référence initiale permettant de suivre les modifications de la morphologie cellulaire. Une fois qu'une dose stable de Nplate a pu être déterminée, il convient de pratiquer une fois par mois un frottis de sang périphérique et un hémogramme complet («complete blood count», CBC), à la recherche de nouvelles anomalies morphologiques ou de leur progression (par ex. dacryocytes, érythrocytes nucléés, leucocytes immatures) et d'une cytopénie. Si le patient développe de nouvelles anomalies ou une cytopénie ou si les anomalies morphologiques existantes progressent, l'administration de Nplate doit être interrompue et une biopsie de la moelle osseuse, (y compris coloration à la recherche d'une fibrose) doit être envisagée.
Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate
L'arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement (cela peut se produire chez les adultes et chez les enfants). Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI, l'arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant le traitement avec Nplate. L'aggravation de la thrombopénie était réversible en l'espace de 14 jours. Après l'arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l'aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.
Complications thrombotiques/thromboemboliques
Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu'elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques.
Des événements thrombotiques/thromboemboliques, incluant la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et l'infarctus du myocarde, ont été observés lors de l'utilisation de romiplostim dans la population atteinte de PTI.
Ces événements sont survenus indépendamment du taux de plaquettes. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'événement thrombotique/thromboembolique et doivent être pris en charge immédiatement, conformément aux directives de l'établissement et aux pratiques cliniques standard. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l'ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥50 × 109/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu'aux patients d'âge avancé et en cas d'intervention chirurgicale, de périodes prolongées d'immobilisation, de tumeurs malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d'obésité et de tabagisme.
Des cas d'événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
Insuffisance ou perte de la réponse au traitement par Nplate
En cas d'une réponse plaquettaire insuffisante ou seulement transitoire à Nplate, il convient d'en comprendre la cause en recherchant notamment la présence d'anticorps neutralisants dirigés contre Nplate ou d'une fibrose de la moelle osseuse (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le traitement par Nplate devrait être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la dose hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n'a pas augmenté jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement significatives.
Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis requiert une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un sous-dosage ou un surdosage peut entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d'événements thromboemboliques ou d'hémorragies. En cas d'hyperthrombocytose importante, il convient d'arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
Développement et progression d'affections malignes
Nplate n'est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ayant d'autres causes que le PTI. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n'a été établi dans cette situation.
L'activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d'hémopathies malignes. Au cours d'études cliniques chez des adultes menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d'un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d'une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d'une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.
Contrôles de laboratoire
L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les rubriques ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).
Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs
Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées chez les patients atteints de PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces paramètres devrait être envisagée chez les patients traités par romiplostim.