OEMéd

Composition

Principe actif: rimonabant.

Excipients: lactose, excip pro compresso obducto.

Propriétés/Effets

Code ATC:
Le rimonabant est un antagoniste sélectif du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) qui inhibe in vitro et in vivo les effets pharmacologiques des agonistes aux récepteurs cannabinoïdes.
Le système endocannabinoïde est un système physiologique présent dans le système nerveux central et dans les tissus périphériques, y compris les adipocytes, et qui agit sur l'équilibre énergétique, le métabolisme du glucose et des lipides et le poids corporel. Il module au niveau des neurones du système mésolimbique la prise d'aliments hautement appétitifs, sucrés ou gras.

Efficacité clinique 

Réduction pondérale 

Au total, plus de 6800 patients ont été inclus dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Les patients inclus dans les essais de phase 3 ont suivi durant l'essai un régime hypocalorique prescrit par un diététicien et étaient encouragés à augmenter leur activité physique. Les patients avaient à l'inclusion un BMI Â≥30 kg/m² ou un BMI >27 kg/m² avec hypertension et/ou dyslipidémie. Environ 80% de la population étaient des femmes, 87% des sujets caucasiens et 9% des sujets de race noire. L'expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients asiatiques ou orientaux est limitée. Une diminution moyenne significative du poids par rapport à la valeur initiale a été démontrée avec Acomplia 20 mg après une année dans trois études réalisées chez les patients non diabétiques. La réduction de poids moyenne observée à un an avec Acomplia 20 mg était de 6,5 kg par rapport à la valeur initiale, par rapport à 1,6 kg dans le groupe placebo (Différence: -4,9 kg; IC95%: -5,3; -4,4; p <0,001). Dans un essai conduit chez des patients diabétiques de type 2, la réduction de poids observée à un an avec Acomplia 20 mg était de 5,3 kg par rapport à 1,4 kg dans le groupe placebo (Différence: -3,9 kg; IC95%: -4,6; -3,3; p <0,001).
Les pourcentages des patients ayant perdu après un an de traitement 5% et 10% de leur poids par rapport à la valeur initiale sont donnés dans le tableau ci-dessous:

           Etude chez les pa-   Etude chez les pa-  
           tients non dia-      tients diabétiques  
           bétiques                                 
           Placebo    Acomplia  Placebo     Acomplia
                      20 mg                 20 mg   
nITT       1254       2164      348         339     
Poids                                               
valeur                                              
initiale                                            
(kg)       101        101       96          95      
Sujets avec                                         
réduction                                           
de poids                                            
>5%        19,7%      50,8%     14,5%       49,4%   
Différence                                          
(IC 95%)   31,1% (28%; 34%)     34,9% (28%; 41%)    
Sujets avec                                         
réduction                                           
de poids                                            
>10%       7,8%       27,0%     2,0%        16,2%   
Différence                                          
(IC 95%)   19,2% (17%; 22%)     14,2% (10%; 19%)

Réduction pondérale et autres facteurs de risque 

Dans les études réalisées chez les patients non diabétiques incluant une population mixte de sujets avec ou sans dyslipidémie (traitée), une augmentation du HDL-cholestérol et une diminution des triglycérides (à un an) ont été observées. Pour le HDL-C, une augmentation moyenne de 0,19 mmol/l a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale du HDL-C de 1,24 mmol/l) par rapport à une augmentation de 0,09 mmol/l dans le groupe placebo (valeur initiale du HDL-C de 1,21 mmol/l). Cette différence était statistiquement significative (p <0,001). Pour les triglycérides, une diminution moyenne de 0,23 mmol/l a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale des triglycérides de 1,62 mmol/l) par rapport à une diminution de 0,04 mmol/l dans le groupe placebo (valeur initiale des triglycérides de 1,65 mmol/l). Cette différence était statistiquement significative (p <0,001). On estime qu'environ 50% de l'amélioration du HDL-C et des triglycérides observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était dû à l'effet direct du rimonabant et 50% à la réduction de poids.
De manière générale, Acomplia 20 mg n'a pas eu d'effet significatif sur les taux de cholestérol total ou du LDL-cholestérol. Dans l'étude réalisée chez les patients diabétiques de type 2, en surpoids ou obèses, traités par metformine ou une sulfonylurée, une amélioration de l'HbA1c a été observée. La valeur absolue de l'évolution de l'HbA1c était de -0,6 sous rimonabant 20 mg (valeur initiale: 7,2%) et de +0,1 sous placebo (valeur initiale: 7,3%). La différence était statistiquement significative (Différence: -0,7%; IC95%: -0,80; -0,5; p <0,001). Les modifications du HDL-cholestérol et des triglycérides dans cette population étaient similaires à celles observées dans la population non diabétique. On estime qu'environ 50% de l'amélioration de l'HbA1c observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était dû à l'effet direct du rimonabant et 50% à la réduction de poids.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du rimonabant est à peu près dose-dépendante jusqu'à 20 mg. L'AUC augmente proportionnellement moins que la dose pour les doses supérieures à 20 mg.

Absorption 

La perméabilité in vitro du rimonabant est élevée. Le rimonabant n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine. La biodisponibilité absolue du rimonabant n'a pas été déterminée. En doses répétées de 20 mg 1 fois par jour administrées à jeun chez les sujets sains, la concentration maximale (Cmax) de rimonabant était atteinte en environ deux heures, avec un état d'équilibre des taux plasmatiques atteint en 13 jours (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Cmin = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng × h/ml).
A l'état d'équilibre, l'exposition au rimonabant était 3,3 fois supérieure à celle observée après la première dose. L'étude de pharmacocinétique de population a montré que lorsque le poids corporel augmente, la fluctuation Cmax-Cmin est moins prononcée, mais qu'il n'existe pas de différence sur l'AUC à l'état d'équilibre. Pour un passage de 65 à 200 kg de poids corporel, la diminution attendue de Cmax est de 24% et l'augmentation attendue de Cmin est de 5%. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est plus long chez les patients obèses (25 jours), en raison d'un volume de distribution plus important chez ces patients. L'étude de pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez les sujets sains fumeurs et non-fumeurs.

Effet de l'alimentation 

Chez les sujets sains, après administration de rimonabant avec un repas riche en graisse, la Cmax et l'AUC ont augmenté respectivement de 67% et 48% par rapport à l'administration à jeun. Dans les études cliniques, Acomplia 20 mg a été administré le matin habituellement avant le petit-déjeuner.

Distribution 

in vitro , la liaison de rimonabant aux protéines plasmatiques est élevée (>99,9%) et non saturable sur une large étendue de concentrations. Le volume de distribution périphérique apparent du rimonabant semble être en rapport avec le poids corporel, les patients obèses ayant vraisemblablement un volume de distribution plus important que les sujets de poids normal.

Métabolisme 

Le rimonabant est métabolisé à la fois par le CYP3A4 et l'amidohydrolase (principalement hépatique) in vitro. Les métabolites circulants ne contribuent pas à son activité pharmacologique.

Elimination 

Le rimonabant est principalement éliminé par métabolisation puis par excrétion biliaire. Seuls 3% environ de la dose de rimonabant sont éliminés dans les urines, alors qu'environ 86% de la dose sont excrétés dans les selles, sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Chez les patients obèses, la demi-vie d'élimination est plus longue (environ 16 jours) que chez les patients non obèses (environ 9 jours), en raison d'un volume de distribution plus important.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Ethnie 

Dans les études menées en dose unique et en doses répétées, la C max et l'AUC du rimonabant étaient similaires chez les sujets sains japonais et caucasiens, alors que la demi-vie d'élimination était plus courte chez les sujets japonais (3 à 4 jours) que chez les sujets caucasiens (environ 9 jours). La différence de demi-vie était due à la différence du volume de distribution périphérique, en raison du poids corporel plus faible des sujets japonais.
Les sujets de race noire peuvent présenter une Cmax et une AUC plus basses respectivement de 31% et 43% par rapport aux sujets d'autres ethnies.

Sexe 

La pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez l'homme et chez la femme.

Sujet âgé 

Les patients âgés ont une exposition légèrement supérieure à celle des patients jeunes. Selon une analyse de pharmacocinétique de population (entre 18 et 81 ans), on estime qu'un patient de 75 ans présente une C max et une AUC supérieures respectivement de 21% et 27% par rapport à celles d'un sujet de 40 ans.

Insuffisance hépatique 

L'exposition au rimonabant n'est pas modifiée par une insuffisance hépatique légère. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur la pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés.

Insuffisance rénale 

Les effets de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de rimonabant n'ont pas été étudiés spécifiquement. Selon les données des études de pharmacocinétique de population, l'insuffisance rénale légère ne semble pas modifier la pharmacocinétique du rimonabant. Des données limitées suggèrent que l'exposition est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (augmentation de 40% de l'AUC). Aucune donnée n'existe lors d'insuffisance rénale sévère.

Indications/Possibilités d'emploi

Acomplia est indiqué en association à un régime légèrement hypocalorique et à de l'activité physique chez les patients obèses (BMI Â≥30 kg/m²) ou en surpoids (BMI Â≥27 kg/m²) avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire associé (voir «Efficacité clinique»), si des mesures entreprises pour réduire le poids, telles qu'un régime et/ou de l'activité physique, se sont révélées insuffisantes.

Posologie/Mode d'emploi

Chez l'adulte, la posologie recommandée est de 1 comprimé par jour, à prendre le matin avant le petit-déjeuner. Le traitement doit être instauré avec un régime légèrement hypocalorique.
L'efficacité et la tolérance d'Acomplia ont été évaluées durant les études cliniques sur une période de 2 ans maximum.

Instructions spéciales pour le dosage 

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire ni chez le patient âgé, ni chez les patients avec une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée. Limitation sévère de la fonction rénale et hépatique voir «Mises en garde et précautions». L'efficacité et la tolérance de Acomplia n'ont pas été étudiées chez l'adolescent de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au rimonabant ou à l'un des excipients. Allaitement.
Présence de troubles dépressifs majeurs et/ou traitement avec des agents antidépresseurs en cours (voir section «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Des troubles dépressifs ou des altérations d'humeur avec des symptômes dépressifs ont été signalés chez jusqu'à 10% des patients de l'idéation suicidaire chez jusqu'à 1% des patients sous rimonabant 20 mg (voir section «Effets indésirables»). Chez les patients qui ont actuellement des idéations suicidaires et/ou une anamnèse d'idéation suicidaire et de troubles dépressifs, le rimonabant ne devrait pas être utilisé (voir sections «Contre-indications» et «Effets indésirables»). L'obésité est un état pouvant être associé à des troubles dépressifs. Ceux-ci peuvent être associés à un risque accru de pensées suicidaires, d'automutilation et de suicide.
Le prescripteur devrait soigneusement clarifier si le patient avait eu dans le passé un trouble dépressif en vue d'évaluer les risques potentiels d'un traitement par rimonabant.
Les patients, notamment ceux avec une anamnèse de troubles dépressifs/altérations d'humeur, ainsi que leurs parents ou autres personnes proches, devraient être avertis à la nécessité de surveiller l'émergence de tels symptômes et arrêter le traitement avec rimonabant ainsi que demander immédiatement un avis médical s'ils surviennent. Si une dépression est diagnostiquée en cours de traitement par rimonabant, celui-ci doit être arrêté. Le patient devrait être surveillé en conséquence et un traitement de la dépression devrait être pris en considération.
L'obésité est un état pouvant être associé à d'autres troubles psychiatriques.
Le traitement par rimonabant n'est pas recommandé pour des patients atteints d'une affection psychiatrique non contrôlée. Si une maladie psychiatrique est diagnostiquée en cours de traitement par rimonabant, celui-ci doit être arrêté. Le patient devrait être surveillé en conséquence et un traitement de cette maladie devrait être pris en considération. Le rimonabant étant métabolisé par le foie, il doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique et la tolérance du rimonabant n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère; en conséquence, son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.
L'expérience obtenue avec les patients présentant une insuffisance rénale modérée est limitée et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimonabant ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'efficacité et la tolérance d'un traitement par rimonabant chez les patients de plus de 75 ans n'ont pas été suffisamment établies. En conséquence, le rimonabant doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir «Pharmacocinétique»). Le rimonabant n'a pas été étudié chez les patients traités pour épilepsie. Dans les essais cliniques, aucune différence d'incidence des convulsions n'a été observée entre les patients recevant du rimonabant et les patients recevant le placebo. Cependant, le rimonabant doit être utilisé avec prudence chez ces patients, voir également «Données précliniques». L'effet clinique du rimonabant sur la réduction de poids a été plus faible chez les sujets de race noire que chez les sujets caucasiens. Une clairance du rimonabant plus élevée que chez les sujets caucasiens pourrait en être la cause, entraînant une concentration plasmatique plus faible (voir «Pharmacocinétique»).
Le rimonabant doit être utilisé avec prudence en association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, néfazodone) (voir «Interactions»). Acomplia contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre Acomplia.
Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas augmenter la dose d'Acomplia. La sécurité de doses dépassant 20 mg par
jour n'est pas documentée.
Effets sur la fertilité et les phases d'oestrus voir «Données précliniques».
Les patients ayant un antécédent d'événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) de moins de 6 mois étaient exclus des études cliniques menées avec le rimonabant.

Interactions

Le rimonabant est métabolisé in vitro aussi bien par le CYP3A4 que par l'amidohydrolase (principalement hépatique). L'association aux inhibiteurs du CYP3A4 entraîne une augmentation de l'exposition au rimonabant. L'association aux inducteurs du CYP3A4 est susceptible de diminuer l'exposition au rimonabant.

Effets possibles d'autres médicaments sur l'efficacité du rimonabant 

L'administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté de 104% (IC 95%: 40%-197%) l'AUC du rimonabant. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles d'entraîner une augmentation similaire. En conséquence, la prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante d'Acomplia et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, néfazodone). Bien que l'administration simultanée avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) n'ait pas été étudiée, une baisse des concentrations plasmatiques du rimonabant est supposée lors de l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 susceptible de conduire à une diminution de l'efficacité. L'administration concomitante d'orlistat, d'éthanol ou de lorazépam n'a pas entraîné de modification significative des taux plasmatiques du rimonabant.

Effets possibles du rimonabant sur l'efficacité d'autres médicaments 

L'effet inhibiteur in vivo sur le CYP2C8 n'a pas été étudié. Cependant, in vitro, le rimonabant a un léger effet inhibiteur sur le CYP2C8. Le potentiel inhibiteur sur le CYP2C8 in vivo semble faible. Le rimonabant n'est in vitro ni inhibiteur, ni inducteur des autres cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P (P-gp). Cette observation a été confirmée cliniquement par des études d'interactions spécifiques utilisant le midazolam (substrat du CYP3A4), la warfarine (substrat du CYP2C9) et la digoxine (substrat de la P-gp). Il n'existe pas d'études d'interactions avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'association contraceptive éthinylestradiol/lévonorgestrel (voie orale) n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante de rimonabant.

Surdosage

Les expériences concernant un surdosage en rimonabant sont limitées. Dans une étude de tolérance réalisée en dose unique avec un nombre limité de sujets, seuls des symptômes mineurs ont été rapportés avec des doses allant jusqu'à 300 mg. Il s'agissait de céphalées, euphorie, fatigue et insomnie. Le profil pharmacocinétique montre que l'exposition atteint un plateau à la dose de 180 mg. Il n'existe aucun antidote spécifique du rimonabant; en conséquence, des mesures appropriées de prise en charge doivent êtres prises en cas de surdosage. Le traitement doit faire appel aux mesures générales utilisées en cas de surdosage, telles que
surveillance de l'absence d'obstruction des voies aériennes, surveillance des fonctions cardiovasculaires et mesures
symptomatiques et de soutien générales.

Remarques particulières

Stabilité 

Conserver les comprimés d'Acomplia dans l'emballage d'origine et à température ambiante (15-25 °C).

Mise à jour de l'information

Septembre 2007.