CompositionPrincipes actifs
Carvédilol.
Excipients
Cellulose microcristalline, lactosé monohydrate (16.8 mg resp 33.54 mg resp. 67.1 mg resp. 134.2 mg), amidon de maïs, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stérate de magnésium, silice colloïdale anhydre, talc.
Indications/Possibilités d’emploiHypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angine de poitrine chronique.
Traitement de l'insuffisance cardiaque stable légère à sévère (classes II à IV de la NYHA) d'origine ischémique ou cardiomyopathique, en plus du traitement standard (diurétiques, digoxine, inhibiteurs de l'ECA).
Posologie/Mode d’emploiHypertension essentielle
Adultes
La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, la dose journalière peut être augmentée, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
Patients âgés
La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, prise en une ou deux fois.
Angine de poitrine
Adultes
La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour durant les 2 premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg 2× par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins 2 semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, prise en deux fois.
Patients âgés
En général, la posologie de 25 mg 2× par jour ne devrait pas être dépassée.
Insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
La posologie doit être ajustée individuellement et le patient doit être étroitement surveillé pendant la phase de titration.
La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant de commencer le traitement par Carvédilol Spirig HC.
La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC 3,125) pendant 2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut progressivement passer après à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
La posologie maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients pesant jusqu'à 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.
Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore de bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvédilol Spirig HC ou d'interrompre provisoirement le traitement.
Lorsque l'interruption du traitement par Carvédilol Spirig HC dure plus de 2 semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de 2 semaines.
Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il convient de diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis de réduire la dose de Carvédilol Spirig HC. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvédilol Spirig HC avant que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne soient atténués.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
L'innocuité et l'efficacité de Carvédilol Spirig HC chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes. Carvédilol Spirig HC n'est donc pas recommandé pour l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans.
Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et des troubles de la fonction rénale
La posologie nécessaire doit être déterminée pour chaque patient individuellement. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique de Carvédilol Spirig HC n'est nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients» et «Propriétés/Effets»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Carvédilol Spirig HC est contre-indiqué en présence d'une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir également «Pharmacocinétique», «Contre-indications»).
Mode correct d'administration
Les comprimés doivent être pris avec suffisamment de liquide.
Il n'est pas nécessaire de prendre les comprimés pendant les repas. Toutefois, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque doivent prendre les comprimés en mangeant pour ralentir l'absorption et réduire l'incidence des effets orthostatiques.
En règle générale, le traitement par Carvédilol Spirig HC est de longue durée. Comme tous les bêtabloquants, il ne doit pas être interrompu brusquement, mais doit l'être progressivement, sur une période de quelques jours (p.ex. en réduisant la posologie de moitié tous les 3 jours). Cela concerne particulièrement les patients souffrant d'une affection coronarienne.
Contre-indications·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition
·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse
·Maladies respiratoires chroniques obstructives
·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique)
·Rhinite allergique
·Œdème de la glotte
·Cœur pulmonaire
·Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-auriculaire)
·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mm Hg)
·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés
·Bradycardie sévère (moins de 45–50 battements/min. au repos)
·Choc cardiogénique
·Infarctus du myocarde avec complications
·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste
·Acidose métabolique
·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO B)
·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne
·Allaitement
Mises en garde et précautionsL'expérience thérapeutique étant insuffisante, il convient de ne pas utiliser Carvédilol Spirig HC dans les situations suivantes:
·chez les enfants
·en cas d'hypertension artérielle instable ou secondaire
·en cas d'angine de poitrine instable
·en cas de bloc de branche complet
·en cas de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud), les bêtabloquants pouvant entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients
·en présence d'un infarctus du myocarde récent
·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme)
·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1)
Hypersensibilité
Sous traitement par des bêtabloquants, les patients ayant de graves réactions d'hypersensibilité ou se soumettant à un traitement de désensibilisation peuvent développer une sensibilité accrue aux allergènes ainsi que des réactions d'hypersensibilité sévères (p.ex. dysrégulation circulatoire, bronchospasme, dyspnée, choc). Dans ces cas, la prudence est donc de rigueur.
Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)
De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par le carvédilol (voir «Effets indésirables: expérience après l'introduction sur le marché»). Le carvédilol ne doit plus être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues au carvédilol.
Psoriasis
Les patients souffrant de psoriasis ou ayant des antécédents familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des médicaments à effet bêtabloquant, Carvédilol Spirig HC y compris, qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.
Syndrome de sevrage
Si un traitement par Carvédilol Spirig HC devait être suspendu chez des hypertendus souffrant en même temps de coronaropathie, il est recommandé de réduire les doses par paliers comme pour tout médicament à propriétés bêtabloquantes.
Bradycardie
Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute il convient de réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients âgés, la première dose de carvédilol peut entraîner une chute prononcée de la pression artérielle.
Hyperthyroïdie
Il est possible que sous l'effet du blocage bêta-adrénergique, carvédilol masque les symptômes d'une hyperthyroïdie comme la tachycardie. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entraîner une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie.
Interactions avec d'autres médicaments
Il existe une liste d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives avec d'autres médicaments (p.ex. digoxine, ciclosporine, rifampicine, anesthésiques, antiarythmiques), voir «Interactions».
Chez les patients souffrant en même temps d'insuffisance ventriculaire gauche, dont l'insuffisance cardiaque est déjà traitée par des digitaliques, des diurétiques et/ou un inhibiteur de l'ECA, carvédilol peut être administré. Comme ces patients sont déjà soumis à une certaine stimulation sympathomimétique pour maintenir la circulation, il est recommandé de se référer aux recommandations posologiques pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Diabète sucré
Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré, car un traitement par Carvédilol Spirig HC peut s'accompagner d'une perturbation du contrôle glycémique. Il convient d'attirer l'attention des diabétiques sur le fait que carvédilol peut renforcer la résistance à l'insuline et masquer ou atténuer les symptômes d'une hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent renforcer une hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la normalisation du taux sérique de glucose. Un contrôle régulier de la glycémie est donc nécessaire et un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut parfois s'imposer.
Chez les insuffisants cardiaques diabétiques, le traitement par Carvédilol Spirig HC peut entraîner une aggravation de l'hyperglycémie, ce qui implique une intensification du traitement hypoglycémiant. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les valeurs de la glycémie lors de l'administration de Carvédilol Spirig HC, lorsque la posologie est ajustée ou lorsque le traitement par Carvédilol Spirig HC est interrompu.
Chez les hypertendus diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu d'effet ni sur les valeurs glycémiques à jeun et postprandiales, ni sur l'hémoglobine glycosylée A1. Aucun ajustement posologique des antidiabétiques n'a été nécessaire.
Chez les patients diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques, présentant une diminution de la réponse à l'insuline (syndrome X), le carvédilol a entraîné une légère amélioration de la capacité de répondre à l'insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez des patients hypertendus diabétiques non insulino-dépendants.
Lentilles de contact
Il faut envisager la possibilité d'une réduction du flux lacrymal chez les patients porteurs de lentilles de contact.
Insuffisance cardiaque
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de Carvédilol Spirig HC peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il convient d'augmenter la dose de diurétique et de cesser d'augmenter la dose de Carvédilol Spirig HC jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de Carvédilol Spirig HC, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, traités par des digitaliques (p.ex. digoxine), des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l'ECA, il convient d'utiliser Carvédilol Spirig HC avec prudence étant donné que les digitaliques et Carvédilol Spirig HC peuvent ralentir la conduction atrio-ventriculaire et que Carvédilol Spirig HC peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir aussi «Interactions»).
Fonction rénale en présence d'insuffisance cardiaque
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée et de pression artérielle basse (pression systolique <100 mmHg), de troubles coronariens ou d'autres maladies vasculaires et/ou d'insuffisance rénale, une aggravation réversible de la fonction rénale a été observée sous carvédilol. Après l'arrêt du médicament, la fonction rénale s'est rétablie à son niveau initial. Chez les insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, il convient de surveiller la fonction rénale pendant la phase de titration et, en cas d'aggravation, de réduire la dose ou d'interrompre le traitement.
Phéochromocytome
Les patients avec phéochromocytome ne peuvent être traités par carvédilol qu'en présence de blocage alpha-adrénergique suffisant. Bien que carvédilol réunisse ces deux propriétés pharmacologiques, on ne dispose à l'heure actuelle d'aucune expérience en la matière. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'administration de Carvedilol Spirig HC à des patients présentant un phéochromocytome.
Angine de Prinzmetal
Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d'une angine de Prinzmetal. On ne dispose d'aucune expérience clinique avec carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alpha-bloquante de carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par carvédilol doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
Bronchospasme
De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l'augmentation de la résistance des voies respiratoires pouvant entraîner une dyspnée. Carvedilol Spirig HC peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d'autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l'on administre Carvedilol Spirig HC, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l'inhibition de bêta-agonistes endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l'effet d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
Les patients souffrant de bronchospasmes ont été inclus dans les études cliniques lorsqu'ils n'avaient besoin d'aucun médicament administré par voie orale ou en inhalation pour traiter leurs réactions bronchospastiques. Les recommandations posologiques doivent être rigoureusement respectées et la dose doit être réduite dès que l'on soupçonne un bronchospasme au cours de la phase de titration (voir «Interactions»).
Atteinte hépatique
Durant le traitement par carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées; celles-ci ont été confirmées lors d'une nouvelle exposition au produit. Dans des études contrôlées portant sur des patients hypertendus, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 1,1% (13 patients sur 1142) chez les patients traités par carvédilol contre 0,9% (4 patients sur 462) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Un patient traité par le carvédilol dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo a été retiré de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées par placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
L'atteinte hépatique s'est avérée être réversible et n'a entraîné que des symptômes cliniques minimes, que ce soit après traitement de brève durée ou après traitement à long terme. Aucun décès attribué à des troubles de la fonction hépatique n'a été signalé.
Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il convient d'arrêter le carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.
Il convient de faire les recommandations suivantes aux patients:
·les patients ne doivent pas interrompre ou arrêter le traitement par Carvédilol Spirig HC sans concertation avec leur médecin traitant;
·les insuffisants cardiaques doivent consulter leur médecin dès qu'ils remarquent des signes ou des symptômes d'aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou essoufflement);
·en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; ces patients doivent s'asseoir ou s'allonger s'ils ressentent ces symptômes;
·les patients souffrant de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire de véhicule ou entreprendre des tâches dangereuses. Cela est en outre systématiquement valable pour tous les patients au début du traitement et pendant la phase de posologie ascensionnelle;
·les patients doivent consulter leur médecin s'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
·les insuffisants cardiaques doivent prendre Carvédilol Spirig HC au cours des repas;
·les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
·les patients portant des lentilles de contact peuvent constater une réduction du flux lacrymal.
Lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose/galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, un déficit en sucrase/isomaltase ou un déficit total en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres substances
Le carvédilol est aussi bien un substrat qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l'administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Digoxine:
Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes de sexe féminin. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
Ciclosporine et tacrolismus:
Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10 à 20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence. De plus, il existe des preuves selon lesquelles le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme du carvédilol. Le tacrolismus étant un substrat de la P-glycoprotéine et du CYP3A4, sa pharmacocinétique peut également être influencée par le carvédilol via ces mécanismes d'interaction.
Effets d'autres substances sur la pharmacocinétique du carvédilol
Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9, peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou présystémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.
Rifampicine:
Dans une étude conduite sur 12 volontaires sains, l'exposition au carvédilol a diminué d'environ 60% en cas d'administration simultanée de rifampicine, et un affaiblissement de l'effet du carvédilol sur la pression systolique a été observé. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il pourrait reposer sur une induction de la glycoprotéine P intestinale par la rifampicine. Il convient de surveiller étroitement l'activité bêtabloquante chez les patients qui reçoivent simultanément du carvédilol et de la rifampicine.
Amiodarone:
Chez les patients insuffisants cardiaques ayant reçu simultanément du carvédilol et de l'amiodarone, les concentrations minimales de R- et de S-carvédilol étaient multipliées de manière significative par 2,2 par rapport à celles observées chez les patients recevant du carvédilol en monothérapie. L'effet sur le S-carvédilol a été imputé à la déséthylamiodarone, un métabolite de l'amiodarone qui est un inhibiteur puissant du CYP2C9. Une étude in vitro sur les microsomes hépatiques humains a démontré que l'amiodarone et la déséthylamiodarone inhibaient l'oxydation du R- et du S-carvédilol. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par carvédilol et amiodarone, une surveillance de l'activité bêtabloquante est conseillée.
Fluoxétine et paroxétine:
Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. En revanche, aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
L'alcool:
La consommation simultanée d'alcool peut influencer l'effet antihypertenseur du carvédilol et provoquer divers effets indésirables. Il a été démontré que la consommation d'alcool entraîne un effet antihypertenseur aigu susceptible de renforcer la baisse de la pression artérielle provoquée par le carvédilol. Le carvédilol étant peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'éthanol, la présence d'alcool pourrait influencer la vitesse et/ou l'étendue de l'absorption intestinale du carvédilol en augmentant sa solubilité. Il a en outre été démontré que le carvédilol est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP2E1, qui est à la fois induite et inhibée par l'alcool.
Jus de pamplemousse:
La consommation d'une dose unique de 300 ml de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du carvédilol par rapport à l'eau. La pertinence clinique de cette observation n'étant pas claire, il est recommandé aux patients d'éviter la prise simultanée de jus de pamplemousse, du moins jusqu'à ce qu'une relation dose-effet stable ait pu être établie.
Interactions pharmacodynamiques
Insuline et hypoglycémiants oraux:
L'action de l'insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Digoxine:
L'utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrio-ventriculaire (AV).
Vérapamil, diltiazem, amiodarone et autres antiarythmiques:
Comme avec d'autres bêtabloquants, il convient de faire preuve de prudence dans l'emploi simultané d'antagonistes oraux du calcium de type vérapamil ou diltiazem et d'autres antiarythmiques, car le risque de troubles de la conduction AV peut être accru par leur utilisation combinée. Les antagonistes calciques et les antiarythmiques ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse durant un traitement par Carvédilol Spirig HC.
Substances provoquant une déplétion des dépôts de catécholamines:
Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d'une hypotension et/ou d'une bradycardie sévère.
Antihypertenseurs:
Comme d'autres bêtabloquants, Carvédilol Spirig HC peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d'autres médicaments dont le profil d'action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.
Nifédipine:
L'administration concomitante de nifédipine et de Carvédilol Spirig HC peut provoquer une forte chute tensionnelle.
Clonidine:
L'administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l'effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l'administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, il faut d'abord arrêter la substance aux propriétés bêtabloquantes. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par Carvédilol Spirig HC a été arrêté quelques jours auparavant.
La prise concomitante de Carvédilol Spirig HC et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque atrio-ventriculaire.
Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine p.ex.) élèvent les concentrations plasmatiques de Carvédilol Spirig HC (AUC du carvédilol accrue de 30%).
Anesthésiques:
Lors d'une anesthésie générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs de Carvédilol Spirig HC et des anesthésiques.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS):
L'utilisation simultanée d'AINS et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
Bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta:
Les bêtabloquants qui ne sont pas cardiosélectifs agissent à l'encontre des effets des bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta. Une surveillance soigneuse des patients est donc recommandée.
Anesthésie et chirurgie lourde
S'il faut poursuivre le traitement par Carvédilol Spirig HC pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas d'expérience clinique suffisante concernant l'utilisation du carvédilol chez la femme enceinte.
Les études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
Le carvédilol ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des fausses-couches et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.
Allaitement
Le carvédilol est contre-indiqué pendant l'allaitement et la mère ne doit pas allaiter pendant le traitement par le carvédilol. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré que le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel des rates. Le passage dans le lait maternel humain n'a pas été prouvé. La plupart des bêtabloquants, notamment les substances lipophiles, passent toutefois en quantité diverses dans le lait maternel humain.
Le traitement par des bêtabloquants doit être arrêté 72–48 heures avant le terme prévu de la naissance. Si cela n'est pas possible, il convient de surveiller le nouveau-né pendant les 48–72 premières heures de vie.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été menée. Etant donné les effets indésirables possibles de Carvédilol Spirig HC (p.ex. vertiges, fatigue), la prudence est de rigueur en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines. Une prudence toute particulière est de mise au début du traitement, lors d'augmentation de la posologie, lors de tout changement dans les médications concomitantes ainsi que lors de la consommation simultanée d'alcool.
Effets indésirablesLa fréquence des effets indésirables n'est pas dose-dépendante, sauf pour les vertiges, les troubles de la vision et la bradycardie.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec l'utilisation de carvédilol dans les études cliniques d'autorisation menées dans les indications suivantes: insuffisance cardiaque chronique, dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde aigu, hypertension et prise en charge à long terme de la maladie coronarienne.
Infections et infestations
Fréquents: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Rares: thrombopénie.
Très rares: leucopénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: hypersensibilité (réactions allergiques).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, humeur dépressive.
Occasionnels: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
Très rares: psychoses.
Affections du système nerveux
Très fréquents: vertiges, céphalées.
Fréquents: syncope, pré-syncope.
Occasionnels: paresthésie.
Affections oculaires
Fréquents: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
Affections cardiaques
Très fréquents: insuffisance cardiaque.
Fréquents: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.
Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, angine de poitrine.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension.
Fréquents: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
Rares: congestion nasale.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
Occasionnels: constipation.
Rares: sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Très rares: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
Très rares: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs au niveau des extrémités.
Affections des reins et des voies urinaires
Fréquents: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
Rares: troubles mictionnels.
Très rares: incontinence urinaire chez les femmes.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: asthénie (épuisement).
Fréquents: œdème, douleurs.
Description d'une sélection d'effets indésirables
Les vertiges, syncopes, céphalées et l'asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une rétention liquidienne peuvent survenir pendant l'augmentation de la dose du carvédilol (voir «Mises en garde et précautions»).
L'insuffisance cardiaque a constitué un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
Sous traitement par le carvédilol, des aggravations réversibles de la fonction rénale ont été observées chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique accompagnée d'une pression artérielle basse, d'une cardiopathie ischémique et d'une maladie vasculaire diffuse et/ou d'une insuffisance rénale sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
En outre, les effets indésirables suivants ont été observés:
·intensification des troubles chez les patients atteints de claudication intermittente ou de syndrome de Raynaud,
·dans des cas isolés, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante,
·dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir «Mises en garde et précautions»),
·réactions analogues au lichen plan,
·déclenchement ou aggravation d'un psoriasis.
Suite à la possibilité d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d'asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Expérience après l'introduction sur le marché
Après l'introduction sur le marché, les événements indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de carvédilol. Les annonces de ces événements provenant de groupes de patients de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable et/ou de prouver une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Du fait des propriétés bêtabloquantes de la substance, on ne peut pas exclure l'apparition d'un diabète sucré latent, l'aggravation d'un diabète manifeste ou encore une inhibition de la régulation antihypoglycémique (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas d'hypoglycémie ont été observés occasionnellement.
Affections cardiaques
Pause sinusale chez les patients prédisposés (par exemple, les patients âgés ou les patients souffrant de bradycardie préexistante, d'un dysfonctionnement du nœud sinusal ou de blocs auriculo-ventriculaires).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, hyperhidrose, réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections des reins et des voies urinaires
Des cas isolés d'incontinence urinaire ont été signalés chez les femmes; ils ont disparu après l'arrêt du traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSymptômes
Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, pause sinusale ainsi qu'un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
Traitement
En plus des mesures générales, la surveillance et la correction des paramètres vitaux doit avoir lieu dans un service de soins intensifs le cas échéant; une ventilation assistée pourra éventuellement être nécessaire.
La résorption gastro-intestinale du carvédilol peut être réduite par lavage gastrique, administration de charbon actif et prise de laxatifs.
Le patient doit être placé en décubitus dorsal.
Les antidotes à disposition sont les suivants:
En cas de bradycardie:
Atropine 0,5 à 2 mg i.v., en cas de bradycardie réfractaire au traitement, un traitement par stimulateur cardiaque peut être nécessaire.
En cas d'hypotension ou de choc:
Succédanés du plasma et sympathomimétiques, le cas échéant.
L'effet bêtabloquant du carvédilol peut être diminué et, le cas échéant, annulé par l'administration i.v. lente d'une dose de sympathomimétiques ajustée au poids corporel, p.ex. isoprénaline, dobutamine, orciprénaline ou adrénaline. Si un effet inotrope positif est nécessaire, l'administration d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, p.ex. la milrinone, peut être envisagée. Le cas échéant, le glucagon (1 à 10 mg i.v.) peut être administré, suivi si nécessaire d'une perfusion lente de 2 à 5 mg/heure.
Si la vasodilatation périphérique prédomine dans le tableau d'intoxication, l'administration de norfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire, sous surveillance continue des paramètres hémodynamiques.
En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (sous forme d'aérosol, et en cas d'effet insuffisant également par voie i.v.) ou de l'aminophylline i.v. peuvent être administrés en injection lente ou en perfusion.
En cas de crises convulsives, l'administration i.v. lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
Le carvédilol n'est pas éliminé au cours de la dialyse, car le principe actif n'est pas dialysable, probablement en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.
Remarque importante
Lors d'intoxications graves avec signes de choc, le traitement par les antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car il faut compter avec un allongement de la demi-vie d'élimination et une redistribution de carvédilol à partir des compartiments profonds. La durée du traitement par les antidotes dépend de la sévérité du surdosage. Les mesures de lutte contre l'intoxication devront donc être poursuivies jusqu'à la stabilisation de l'état du patient.
Propriétés/EffetsCode ATC
C07AG02
Mécanisme d'action
Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs α1, β1 et β2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R- et S-) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
Les études cliniques ont mis en évidence une diminution du stress oxydatif chez les patients sous traitement au long cours par le carvédilol grâce à la mesure de différents marqueurs.
L'action bêtabloquante n'est pas sélective pour les récepteurs β1 et β2 adrénergiques et seul l'énantiomère S- possède des propriétés bêtabloquantes.
Le carvédilol n'exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque, mais présente des propriétés de stabilisation membranaire (tout comme le propranolol). Le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone par blocage des récepteurs bêta, ce qui réduit la libération de rénine. La rétention hydrique est donc rare.
Le carvédilol diminue la résistance vasculaire périphérique par blocage sélectif des récepteurs α1 adrénergiques. Le carvédilol atténue l'élévation de la pression artérielle déclenchée par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs α1 adrénergiques, mais toutefois pas l'élévation de la pression artérielle induite par l'angiotensine II.
Le carvédilol n'altère pas le profil lipidique. Le rapport normal entre lipoprotéines de haute densité et lipoprotéines de basse densité (HDL/LDL) n'est pas modifié.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Hypertension
Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d'une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d'autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs α1. La diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s'observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été démontré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L'apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n'est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d'effort physique sont rares. L'effet antihypertenseur à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.
Maladie coronarienne
Chez les patients coronariens, le carvédilol s'est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l'effort, de la durée de résistance à l'effort jusqu'à l'apparition d'un sousdécalage ST de 1 mm et du délai jusqu'à l'apparition d'une manifestation angineuse) et anti-angineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur les effets hémodynamiques aigus ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l'activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge ventriculaire (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
Pharmacodynamique et études cliniques dans l'indication «Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère»
Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque légère à modérée
La cause des effets positifs du carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'a pas pu être établie. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au statut initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index du volume systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué les effets hémodynamiques après 12 à 14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index du volume systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26 à 52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, menée en double insu et contrôlée contre placebo, a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6 à 12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
Dans chaque étude, un premier critère d'évaluation principal était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un critère d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où l'objectif final primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
Les résultats des études américaines et australo-néo-zélandaise ont été les suivants:
Réduction de la progression de l'insuffisance cardiaque
Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour critères d'évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l'augmentation de la médication pour remédier à l'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p= 0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.
Dans l'étude australo-néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18 à 24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo-néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
Mesures fonctionnelles
Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n'a constitué un critère d'évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un critère d'évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l'amélioration de la classe NYHA. L'épreuve d'effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d'elles un effet significatif n'a été établi.
Mesures subjectives
La qualité de vie, telle qu'elle a été déterminée au moyen d'un questionnaire standardisé (critère d'évaluation primaire dans une étude), n'a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s'était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque sévère
Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
Les patients souffraient d'un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche et présentaient une fraction d'éjection moyenne de 19,8% dans le groupe placebo et de 19,9% dans le groupe carvédilol.
La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35% par année-patient, de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p= 0,00013). La survenue d'une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).
Résultats de l'étude COPERNICUS
Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisations pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisations sans considération de cause» ont témoigné sans exception de valeurs systématiquement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
L'incidence des effets indésirables sévères pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l'insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L'incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).
Insuffisance rénale
Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo, conduites sur un grand nombre de patients (>4000) souffrant d'insuffisance rénale chronique légère à modérée, a montré une réduction de la mortalité globale ainsi que de la fréquence des événements liés à l'insuffisance cardiaque, en faveur d'un traitement par le carvédilol chez les patients souffrant de dysfonction ventriculaire gauche avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique.
Pédiatrie
Les études disponibles sur l'innocuité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents sont limitées en nombre et en portée. Les preuves d'efficacité provenant d'essais contrôlés randomisés sont contradictoires et non concluantes.
Les données de sécurité provenant de ces études indiquent que les événements indésirables étaient généralement comparables entre les bras traités par le carvédilol et les bras témoins. Cependant, en raison du faible nombre de participants par rapport aux études réalisées chez les adultes et de l'absence générale de schéma posologique optimal pour les enfants et les adolescents, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un profil d'innocuité pédiatrique pour le carvédilol. L'utilisation du carvédilol chez les patients pédiatriques pose donc des problèmes d'innocuité et n'est pas recommandée en raison du manque d'informations essentielles sur les bénéfices et les risques.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 µg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat du transporteur d'efflux appelé glycoprotéine P. La signification de la glycoprotéine P dans la biodisponibilité du carvédilol a aussi été établie in vivo chez des volontaires sains.
Distribution
Carvédilol est hautement lipophile et sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VDss) se situe entre 1,5 et 2 l/kg.
Métabolisme
Chez toutes les espèces animales étudiées ainsi que chez l'être humain, carvédilol subit une dégradation presque totale dans le foie par oxydation et par conjugaison en un grand nombre de métabolites.
Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport à carvédilol les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
En outre, 2 métabolites hydroxy-carbazoles sont de très puissants antioxydants, dont l'activité à cet égard est 30-80 fois plus élevée que celle de carvédilol.
Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différentes isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
Des études conduites sur des volontaires sains et des patients ont montré que l'énantiomère R était principalement métabolisé par le CYP2D6. L'énantiomère S est surtout métabolisé par le CYP2D6 et le CYP2C9.
Polymorphisme génétique
Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP2D6 lents. La signification du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée. Cette conclusion est également confirmée par l'observation selon laquelle les différences de propriétés pharmacocinétiques dues au polymorphisme du CYP2D6 n'ont pas eu d'effet significatif sur la réponse pharmacodynamique chez les volontaires sains et qu'il n'y a pas de lien entre le génotype ou le phénotype du CYP2D6 et la dose de carvédilol ou la fréquence des effets indésirables du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Elimination
Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6 à 10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Sous traitement au long cours par le carvédilol, ni l'autorégulation de la perfusion rénale ni la filtration glomérulaire ne sont perturbées.
Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40 à 50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux, mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1 à 5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma. Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertenseur est comparable à l'effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques. Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.
Troubles de la fonction hépatiques
Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients présentant une cirrhose hépatique a montré que l'exposition (AUC) au carvédilol des sujets présentant une insuffisance hépatique était multipliée par 6,8 par rapport à l'exposition des volontaires sains.
Le carvédilol est donc contre-indiqué chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique cliniquement manifestes (voir aussi «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi: instructions spéciales pour la posologie»).
Patients insuffisants cardiaques
Au cours d'une étude conduite avec 24 patients japonais insuffisants cardiaques, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus basse que ce qui avait auparavant été estimé pour les volontaires sains. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est significativement modifiée par une insuffisance cardiaque.
Patients âgés
La pharmacocinétique de carvédilol est influencée par l'âge des patients. La concentration plasmatique de carvédilol est d'environ 50% plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l'AUC peuvent être augmentées; un ajustement de la posologie s'avère alors nécessaire.
L'âge n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique du carvédilol chez les hypertendus.
Les résultats d'une étude conduite sur des patients âgés hypertendus n'ont montré aucune différence entre le niveau du profil des événements indésirables des patients âgés et celui des patients plus jeunes. Une autre étude, à laquelle participaient des patients âgés souffrant d'une maladie coronarienne, n'a montré aucune différence entre les événements indésirables annoncés chez les patients âgés et ceux annoncés chez les patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Une étude conduite sur des enfants et des adolescents a montré que la clairance corrigée en fonction du poids corporel est significativement supérieure à celle des adultes.
Données précliniquesLe carvédilol n'a pas révélé d'effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]).
Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à >60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver Carvédilol Spirig HC hors de portée des enfants et à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage d'origine.
Remarques concernant la manipulation
Les restes de médicaments non utilisés doivent être éliminés de manière appropriée après la fin du traitement ou leur péremption.
Numéro d’autorisation57623 (Swissmedic).
PrésentationCarvédilol Spirig HC 3,125: Emballages de 30 comprimés (B)
Carvédilol Spirig HC 6,25: Emballages de 30 comprimés (B)
Carvédilol Spirig HC 12,5: Emballages de 30, 100 et 105 comprimés (B)
Carvédilol Spirig HC 25: Emballages de 30 et 100 comprimés (B)
Titulaire de l’autorisationSpirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
Mise à jour de l’informationAvril 2022.
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