Pharmacocinétique

Absorption
Duodopa est administré via une sonde introduite directement dans le duodénum ou le jéjunum. La lévodopa est absorbée rapidement et efficacement au niveau de l'intestin par l'intermédiaire d'un système de transport des acides aminés à haute capacité. La biodisponibilité absolue de la lévodopa administrée par voie orale sous forme de comprimés de lévodopa/carbidopa (comprimés à libération immédiate) est généralement de 84 à 99 %. Une analyse pharmacocinétique de population portant sur plusieurs études indique que la biodisponibilité de la lévodopa administrée sous forme de Duodopa est comparable à la biodisponibilité observée avec la prise orale de comprimés de lévodopa/carbidopa (100/25 mg).
Une modélisation pharmacocinétique des données après l'administration jéjunale versus duodénale a montré que les quantités de lévodopa absorbées sur une période de 24 heures étaient similaires. Au bout de 1, de 6 et de 24 heures, les quantités de lévodopa absorbée après l'administration jéjunale versus duodénale étaient de 189 mg vs 155 mg, de 501 mg vs 482 mg et de 1626 mg vs 1607 mg.
Lors de l'administration intra-jéjunale de Duodopa, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de lévodopa ont été atteintes rapidement et la concentration de lévodopa est restée stable pendant toute la perfusion. Après la fin de la perfusion, la concentration de lévodopa a rapidement diminué (Figure 1).
Figure 1: Concentrations plasmatiques (moyenne ± écart type) versus profil chronologique de la lévodopa lors d'une perfusion de 16 heures de Duodopa

Distribution
La lévodopa est administrée conjointement à la carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase, ce qui augmente la biodisponibilité de la lévodopa et en diminue la clairance. Lorsqu'elle est associée à un inhibiteur de la décarboxylase, la lévodopa a une clairance 0,3 litre/heure/kg et un volume de distribution de 0,9-1,6 litres/kg. Le rapport de distribution de la lévodopa entre les érythrocytes et le plasma est d'environ 1. La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques est négligeable (~10 % à 30 %). La lévodopa est transportée dans le cerveau par un mécanisme de transport pour grands acides aminés neutres.
La carbidopa se lie aux protéines plasmatiques à raison d'environ 36 %. La carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Quatre voies métaboliques sont connues. La lévodopa est cependant dégradée essentiellement par voie des enzymes AAAD (décarboxylase des acides aminés aromatiques) et COMT (catéchol-O-méthyltransférase). Les autres voies de dégradation sont la transamination et l'oxydation. Sans administration concomitante d'un inhibiteur d'enzyme, la décarboxylation de la lévodopa en dopamine par l'AAAD est le processus enzymatique le plus important. Lors de l'administration conjointe de lévodopa et de carbidopa, l'enzyme décarboxylase est inhibée de sorte que le métabolisme via la COMT devient la voie métabolique dominante. L'O-méthylation par la COMT transforme la lévodopa en 3-O-méthyldopa.
La carbidopa est dégradée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-acide-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique).
Élimination
Lévodopa: La lévodopa est complètement éliminée par métabolisme et les métabolites formés sont excrétés principalement dans les urines. Lors d'une administration concomitante avec la carbidopa, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est de l'ordre de 1,5 heure.
Carbidopa: Les 2 métabolites (acide α-méthyl-3-méthoxy-acide-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique) sont essentiellement éliminés dans les urines (sous forme inchangée ou glucuroconjuguée). La carbidopa inchangée correspond à 30 % de l'excrétion urinaire totale. La demi-vie d'élimination de la carbidopa est d'environ 2 heures.
Relation entres les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Minimiser les fluctuations de la concentration plasmatique de lévodopa permet de diminuer les fluctuations de la réponse au traitement. La dose nécessaire de lévodopa varie considérablement dans la maladie de Parkinson à un stade avancé et il importe d'ajuster individuellement la dose sur la base de la réponse clinique. Aucun phénomène de tolérance avec le temps n'a été observé pour Duodopa.