Données précliniques

Après avoir été administré oralement, le zonisamide montre une faible toxicité aiguë chez les animaux de laboratoire. Les symptômes de toxicité correspondent à l'effet pharmacologique du zonisamide et comprennent les effets sur le SNC tels que sédation, ataxie, vomissements et diminution du tonus musculaire abdominal.
Lors de prises répétées, le foie et les reins semblent être les organes cibles les plus sensibles au zonisamide. On a observé souvent à des doses une à deux fois plus élevées que la dose thérapeutique chez l'homme, des modifications biochimiques et/ou des changements de poids des organes en l'absence de rapports histopathologiques. De tels effets hépatiques ou rénaux seraient le signe, du moins partiellement, de modifications adaptatives ou d'effets pharmacologiques secondaires plutôt que d'une toxicité chimique.
Le zonisamide s'est avéré mutagène in vitro dans un test d'aberration chromosomique sur des cellules CHL. Dans d'autres études in vitro (test d'Ames, test du lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains) ou in vivo dans le test cytogénétique sur des cellules de la moelle osseuse du rat, aucun effet mutagène ou clastogène du zonisamide n'a été observé.
Des doses maximales de 80 mg/kg/jour de zonisamide mélangées à la nourriture de rats et de souris et administrées pendant une période de deux ans n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène. Chez la souris, cette dose correspond environ à la dose maximale recommandée pour les adultes (MRHD) de 500 mg en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²). Chez le rat cette dose correspond environ à une dose une à deux fois plus élevée que la MRHD en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²).
Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement (viscérales, par exemple cardio-vasculaires et squelettiques) chez la souris, le rat et le chien et il a été embryolétal chez le singe lorsqu'il a été administré pendant la période d'organogenèse à des posologies et des concentrations plasmatiques maternelles (≥5 resp. 12,5 µg/ml chez le singe et le rat) similaires ou inférieures aux niveaux thérapeutiques chez l'homme. En outre, le traitement à long terme par le zonisamide a provoqué des troubles du développement post-natal et des troubles de la fertilité.
En tant qu'inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le zonisamide peut provoquer une acidose qui pourrait éventuellement expliquer l'embryotoxicité observée dans les études animales.
Le potentiel d'abus et de dépendance de Zonegran n'a pas été étudié chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions». Dans une série d'études animales expérimentales, aucune sensibilité particulière en faveur d'un abus ou d'un potentiel de dépendance du zonisamide n'a été observée. Dans un paradigme renforcé standardisé avec des singes, une auto-administration de zonisamide ne s'est pas produite. Les rats qui ont été traités par le zonisamide ne montraient aucun signe de dépendance corporelle sous forme de dépression du SNC.
Dans une étude standardisée de différenciation, l'effet du diazépam ne s'est pas appliqué au zonisamide chez le rat après un entraînement adéquat, ceci laisse à penser qu'un potentiel d'abus associé à un effet inhibiteur sur le système nerveux central n'est pas à craindre comme pour les benzodiazépines.
Dans une étude de rats juvéniles, aucun événement particulier ou inattendu associé au zonisamide n'a été observé. Bien qu'on n'ait pas enregistré de différences marquées des paramètres pharmacocinétiques, les effets sur les organes cibles toxicologiques étaient néanmoins plus prononcés chez les animaux juvéniles que chez les adultes. Les résultats indiquent une sensibilité supérieure de cette population au zonisamide.