Composition

Principes actifs
Amlodipinum ut amlodipini besilas, atorvastatinum ut atorvastatinum calcicum trihydricum.
Excipients
Noyau du comprimé: calcii carbonas, carmellosum natricum conexum (E468), cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, polysorbatum 80, hydroxypropylcellulosum (E463), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
Pelliculage 5 mg/10 mg: poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000, talcum.
Pelliculage 10 mg/10 mg: poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), indigotinum aluminium pigmentum (E132), macrogolum 3000, talcum.
Teneur en sodium: 0,42 mg par comprimé pelliculé.

Indications/Possibilités d’emploi

Caduet est indiqué chez les patients présentant une hypertension et trois autres facteurs de risque cardiovasculaires dans la réduction des événements coronaires, lorsque l'utilisation concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine est indiquée (voir «Propriétés/Effets»).
L'utilisation est indiquée en complément de mesures non pharmacologiques (p.ex. alimentation pauvre en graisses et en cholestérol, augmentation de l'activité physique dans des conditions aérobies, arrêt du tabagisme), lorsque ces mesures seules n'ont pas donné de résultats suffisants.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La dose initiale usuelle est de 5 mg/10 mg (amlodipine/atorvastatine) une fois par jour.
Si la baisse de la pression artérielle n'est pas suffisante, une prise journalière de 10 mg/10 mg (amlodipine/atorvastatine) est possible.
L'administration peut avoir lieu à tout moment de la journée et indépendamment de la prise d'aliments.
Traitement associé
Caduet peut être utilisé seul ou en association avec d'autres hypotenseurs.
L'association d'atorvastatine et de différents médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et différents inhibiteurs de la protéase) augmente le risque de développement d'une myopathie. Il convient donc de respecter différentes recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine (voir «Interactions»).
Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'utilisation est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique active (voir «Contre-indications»).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, ce médicament doit être utilisé avec prudence (classe Child-Pugh B).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale limitée (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Une dose initiale de 5 mg/10 mg peut s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. En conséquence, l'utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Contre-indications

Hypersensibilité aux dihydropyridines (l'amlodipine est un antagoniste calcique dérivé de la dihydropyridine), à l'amlodipine, à l'atorvastatine ou à l'un des excipients selon la composition.
Patients présentant une pathologie active du foie ou une élévation durable et d'origine incertaine des transaminases sériques à plus du triple de la valeur normale, une cholestase et une myopathie.
Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
En association avec les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement d'une infection par l'hépatite C (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Hypotension sévère.
État de choc (y compris choc cardiogénique).
Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex. sténose aortique de degré élevé).
Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus du myocarde aigu.

Mises en garde et précautions

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance cardiaque
Dans une étude de longue durée contrôlée par placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de grade NYHA III et IV (sans symptômes cliniques ou signes objectifs suggérant une maladie ischémique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ni cardiovasculaire sous doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques. Dans la même population, les œdèmes pulmonaires ont été significativement plus fréquents sous amlodipine, bien qu'il n'y ait pas eu de différence significative par rapport au placebo en termes d'incidence des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
Effets sur le foie
Des tests de la fonction hépatique ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent des signes ou des symptômes d'une lésion du foie pendant le traitement doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'à ce que celles-ci reviennent à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (SGPT) ou de l'ASAT (SGOT) persiste à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé d'interrompre le traitement.
Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent temporaires, n'étaient pas accompagnés de symptômes et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations notables (plus de 3 fois la valeur supérieure de la norme) et persistantes de l'activité enzymatique. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
Parce que l'atorvastatine est l'un de ses principes actifs, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou ayant des antécédents de maladie hépatique.
Effets sur la musculature
La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. De rares cas de rhabdomyolyse ont été décrits, y compris une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie. La préexistence d'une fonction rénale limitée semble être un facteur de risque de développement d'une rhabdomyolyse. Ces patients nécessitent donc une surveillance clinique particulièrement rigoureuse.
Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux sérique de créatine-kinase qui perdure malgré l'arrêt du traitement par des statines.
Il doit être demandé aux patients de signaler immédiatement l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'abattement. Le traitement par l'atorvastatine doit être immédiatement arrêté si des taux de créatine-phosphokinase (CPK) significativement augmentés sont constatés ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est administrée simultanément avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Dans les cas où une administration concomitante d'atorvastatine et de tels médicaments est nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser la dose de 10 mg contenue dans Caduet (voir «Interactions/Interactions en rapport avec l'atorvastatine»).
Les médecins qui envisagent un traitement associant l'atorvastatine et les inhibiteurs de la NS5A/NS5B du VHC doivent évaluer scrupuleusement les avantages potentiels et les risques. Il convient de surveiller attentivement les patients afin de détecter les signes et les symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou de faiblesse, en particulier pendant les premiers mois du traitement et pendant les périodes au cours desquelles la posologie de l'un ou l'autre médicament est augmentée.
En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (p.ex. atorvastatine) et de daptomycine, le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être accru (voir «Interactions»). Il convient d'envisager d'interrompre temporairement le traitement par Caduet chez les patients traités par daptomycine, sauf si la nécessité d'une utilisation concomitante l'emporte sur le risque. Si une administration concomitante n'est pas évitable, les taux de CK doivent être mesurés deux à trois fois par semaine et il convient de surveiller rigoureusement les patients pour détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une myopathie.
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (statines), y compris Caduet, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.
On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
Il convient d'arrêter la prise de Caduet pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.
Le traitement par des statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
Dans les cas exceptionnels, lorsqu'un traitement systémique par acide fusidique s'impose en continu, l'association de Caduet et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.
Diabète
Certaines données suggèrent que la classe de substances des statines provoque une élévation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque important de développer un diabète, il est possible qu'une hyperglycémie prenne une ampleur telle qu'elle nécessite un traitement antidiabétique approprié. Ce risque s'oppose à la réduction du risque vasculaire induit par les statines et par conséquent, ne doit pas être une raison pour mettre fin au traitement par des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension) doivent être surveillés sur le plan clinique et biologique selon les directives nationales.
Myasthénie grave
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie grave préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique «Effets indésirables»). Caduet doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.
Détermination de la créatine-phosphokinase
La créatine-phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faut procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
Examen avant le début du traitement
Ce médicament doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·atteinte de la fonction rénale;
·hypothyroïdie;
·myopathies héréditaires dans l'anamnèse personnelle ou familiale;
·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates;
·abus d'alcool;
·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des bénéfices et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début de traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faut renoncer à commencer un traitement.
Surveillance durant le traitement
Si, au cours du traitement, un patient souffre de douleurs musculaires, d'une faiblesse musculaire ou de crampes musculaires, le taux de CPK doit être mesuré. Si le taux sanguin est significativement augmenté (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement doit être interrompu.
L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent sévères et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
Lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé, la reprise du traitement peut être envisagée sous surveillance étroite.
Autres mesures de précautions
Aucune expérience n'est disponible sur le traitement chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les antagonistes calciques de type 1,4-dihydropyridine à entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'un infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines à longue durée d'action et installation progressive de l'effet. Par conséquent, le médecin doit évaluer le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveiller attentivement les patients au début du traitement.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.àd. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions dues à l'association de principes actifs
Les résultats d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains avec 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine ont montré que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration concomitante des 2 médicaments. L'amlodipine n'avait aucune influence sur la Cmax de l'atorvastatine. Toutefois, en présence d'amlodipine, l'AUC de l'atorvastatine a augmenté de 18% (IC90% [109 à 127%]).
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine et d'autres médicaments. En revanche, des études ont été menées pour chaque composante amlodipine et atorvastatine. Les résultats sont décrits ci-dessous.
Interactions en rapport avec l'amlodipine
L'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la pression artérielle.
Les antagonistes calciques peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que l'amlodipine n'avait aucune influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l'indométacine.
Jus de pamplemousse: L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse et d'une seule dose orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains n'a eu aucune incidence significative sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. L'incidence du polymorphisme génétique du CYP3A4, la principale enzyme métabolisant l'amlodipine, n'a pas pu être étudiée; par conséquent, l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive.
Dantrolène (perfusion): Dans le modèle animal, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire ont été observés en lien avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs des canaux calciques tels que l'amlodipine chez les patients présentant un risque accru connu d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
Effet de l'amlodipine sur d'autres médicaments
Simvastatine: L'administration répétée de 10 mg d'amlodipine en association avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l'administration de simvastatine seule. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.
Digoxine: Des investigations réalisées chez des volontaires sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de la clairance rénale de la digoxine.
Éthanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
Warfarine: Chez les volontaires sains masculins, l'administration concomitante d'amlodipine n'a pas modifié de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
Ciclosporine: Aucune étude relative aux effets des interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres personnes (à l'exception de patients ayant eu une transplantation rénale) n'a été effectuée. Différentes études sur des patients ayant eu une transplantation rénale rapportent que l'amlodipine en association avec la ciclosporine influence le taux résiduel de ciclosporine (pas de modification jusqu'à une augmentation moyenne de 40%). Les taux de ciclosporine doivent être surveillés chez les patients sous amlodipine ayant eu une transplantation rénale.
Tacrolimus: En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
Inhibiteurs de mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
Effet d'autres médicaments sur l'amlodipine
Cimétidine: La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine.
Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration concomitante d'antiacides à base d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des personnes atteintes d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs ont déployé leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante d'une dose journalière de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés (de 69 à 87 ans) présentant une hypertension a engendré une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine de 57%. L'administration concomitante d'érythromycine chez des volontaires sains (de 18 à 43 ans) n'a engendré aucune modification notable de l'exposition systémique (augmentation de l'AUC de 22%). Même si la signification clinique de ces résultats n'est pas établie, les modifications pharmacocinétiques chez les patients âgés peuvent être plus prononcées.
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) pourraient entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Clarithromycine: Comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance étroite des patients est indiquée.
Inducteurs du CYP3A4: On ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inducteurs du CYP3A4.
Interactions en rapport avec l'atorvastatine
Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: L'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité de l'effet sur le CYP3A4.
·Érythromycine/clarithromycine: Chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4x par jour ou de clarithromycine 500 mg 2x par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Inhibiteurs de la protéase: L'utilisation simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Diltiazem: Lors de l'administration concomitante d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre (steady state)), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions avec l'atorvastatine et la cimétidine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Itraconazole: L'utilisation simultanée d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
·Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4 – en particulier en cas de consommation excessive (>1,2 l par jour) (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques de la classe des macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature».
Inhibiteurs des transporteurs: L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7, voir «Pharmacocinétique). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la multidrug resistance protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
L'utilisation simultanée de 20 mg d'atorvastatine et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 3,29; voir «Pharmacocinétique/Tableau 1). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 ainsi que les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de l'atorvastatine. L'importance des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/B3 peut varier si le letermovir est administré simultanément avec la ciclosporine. L'utilisation d'atorvastatine n'est donc pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine.
L'elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»).
Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de la digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour (rapport AUC: 1,15; voir «Pharmacocinétique/Tableau 2»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
Gemfibrozil/fibrates: L'administration concomitante de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit se faire avec prudence (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Azithromycine: L'administration concomitante d'atorvastatine (10 mg 1x par jour) et d'azythromycine (500 mg 1x par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1,28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1,19) (voir «Pharmacocinétique/Tableau 2»). Ce résultat doit être pris en compte lors du choix de la posologie d'un contraceptif oral.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0,74; voir «Pharmacocinétique/Tableau 1»). Après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été cependant plus prononcé qu'après la prise de chacun de ces médicaments seuls.
Antiacides: La prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives, et d'atorvastatine, a entraîné une baisse de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0,66; voir «Pharmacocinétique/Tableau 1: Maalox TC®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
Phénazone: L'atorvastatine n'a pas exercé d'effet visible sur la pharmacocinétique de la phénazone de sorte que la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome n'est pas attendue.
Dérivés de la coumarine (warfarine): L'administration concomitante d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Une prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportées dans des cas isolés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
Daptomycine: Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (p.ex. atorvastatine) et de daptomycine. Si une administration concomitante n'est pas évitable, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Sulfonylurées: De rares cas d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et d'une sulfonylurée.
Préparations systémiques à base d'acide fusidique: Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris de Caduet, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
Il convient d'arrêter la prise de Caduet pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable.
Le traitement par Caduet peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
Colchicine (non autorisée en Suisse): Bien qu'aucune étude relative aux interactions médicamenteuses de l'atorvastatine et de la colchicine n'ait été effectuée, des cas de myopathie ont été rapportés en cas de prise simultanée d'atorvastatine et de colchicine; la prudence est requise en cas de prescription simultanée d'atorvastatine et de colchicine.

Grossesse, allaitement

Caduet est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Cependant, il n'existe encore aucune étude sur la sécurité d'emploi de l'atorvastatine et de l'amlodipine chez la femme enceinte ou qui allaite.
Grossesse
L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, avoir sur le fœtus un effet délétère consécutif à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
Les études sur la reproduction animale menées avec l'amlodipine n'ont montré des effets sur l'accouchement et le travail qu'à des doses dépassant de plusieurs fois la dose humaine maximale recommandée. Des effets sur la mère et le développement imputables à l'atorvastatine sont apparus à des doses dépassant la dose humaine maximale recommandée (voir «Données précliniques/Données concernant l'amlodipine ou Données concernant l'atorvastatine/Toxicité sur la reproduction»).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates (voir «Contre-indications»). Si une patiente débute une grossesse durant le traitement, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si l'atorvastatine contenue dans ce médicament ou ses métabolites passent dans le lait maternel.
Les expériences humaines montrent que l'amlodipine passe dans le lait maternel. Chez 31 mères allaitantes souffrant d'hypertension gravidique, un rapport de concentration médian d'amlodipine de 0,85 (lait/plasma) a été constaté après l'administration d'amlodipine. Ces femmes étaient traitées avec une dose initiale de 5 mg d'amlodipine 1x par jour, qui pouvait être adaptée selon les besoins. La dose quotidienne moyenne ajustée selon le poids corporel était de 6 mg ou 98,7 µg/kg. La dose quotidienne d'amlodipine reçue par le nourrisson dans le lait maternel est estimée à 4,17 µg/kg.
Étant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par ce médicament doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'atorvastatine ou de l'amlodipine sur la fertilité chez l'humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice d'effets délétères (voir «Données précliniques/Toxicité sur la reproduction»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d'effets indésirables possibles, la capacité de réaction, la capacité de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines ou des outils peuvent être réduites.

Effets indésirables

La tolérance de l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine a été évaluée dans des études contrôlées par placebo, en double-aveugle auprès de 1092 patients souffrant simultanément d'hypertension et de dyslipidémie. Dans les études cliniques menées avec l'association amlodipine/atorvastatine, aucun effet indésirable n'a été observé qui aurait pu être rapporté tout spécialement à cette association de médicaments. Les effets indésirables n'étaient pas différents de ceux cités plus haut pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau suivant).
Les effets indésirables sont rangés séparément pour l'amlodipine et l'atorvastatine, par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets de classe des statines
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de certaines statines:
·troubles du sommeil y compris cauchemars;
·perte de mémoire;
·dysfonction sexuelle;
·dépression;
·cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse, en particulier en cas de traitement de longue durée;
·diabète: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension à l'anamnèse);
·syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vascularite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage chez l'être humain.
Les données disponibles indiquent qu'un surdosage massif d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu'une éventuelle tachycardie réflexe. Une hypotension systémique nette et persistante allant jusqu'au choc avec une issue fatale a été décrite. Des cas rares d'angio-œdème non cardiogénique pouvant apparaître de façon retardée (24 à 48 heures après la prise) et nécessiter une assistance respiratoire ont été signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la circulation sanguine et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.
Traitement
L'administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à 2 h après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption de l'amlodipine.
Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles.
Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage de l'association amlodipine/atorvastatine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des membres inférieurs. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication concernant les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes calciques.
L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera sans effet.
Il n'existe pas de traitement spécifique pour les cas de surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et, si nécessaire, des mesures de soutien doivent être mises en œuvre. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. L'atorvastatine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
C10BX03
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Caduet est formé par deux composantes: une composante antagoniste calcique du type dihydropyridine représentée par l'amlodipine et une composante inhibitrice de l'HMG-CoA-réductase représentée par l'atorvastatine. La composante amlodipine inhibe l'influx transmembranaire des ions calciques dans les cellules musculaires lisses et les cellules myocardiques. La composante atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme détermine la vitesse du catabolisme de la conversion de la HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A) en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol.
L'amlodipine contenue dans Caduet déploie le même effet sur la pression artérielle systolique que l'amlodipine seule. Il en va de même pour l'efficacité de l'atorvastatine sur le cholestérol LDL.
Efficacité clinique
Bras sous hypolipémiant de l'étude «Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial» (ASCOT-LLA)
Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6,5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée médiane de suivi a été de 3,3 ans.
Les patients devaient présenter au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertrophie ventriculaire gauche, modifications spécifiques de l'ECG (axe à gauche, ondes Q, bloc de branche gauche, modifications des segments ST-T typiques d'une cardiopathie ischémique), diabète de type 2, vasculopathie athérosclérotique périphérique, antécédent d'événement cérébrovasculaire, sexe masculin, âge ≥55 ans, protéinurie/albuminurie, tabagisme (>20 cigarettes par semaine), quotient cholestérol total sur cholestérol-HDL >6, antécédent de cardiopathie coronaire chez un parent du premier degré.
Dans cette étude, 19'342 patients ont été enrôlés et 10'305 d'entre eux ont été sélectionnés pour le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6,5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16,1% pour le groupe atorvastatine et de 20,3% pour le placebo.
Le critère d'évaluation principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un rapport de risque relatif de 0,64 (IC 95%, 0,50-0,83) (p=0,0005; atorvastatine 1,9%, placebo 3,0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0,0001; atorvastatine 0,9%, placebo 1,8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, contre 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p=0,0008; atorvastatine 7,6%, placebo 9,5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0,0002; atorvastatine 1,4%, placebo 2,5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0,0006; atorvastatine 3,5%, placebo 4,8%).
Les accidents vasculaires cérébraux d'issue fatale ou non fatale ont eu tendance à survenir plus rarement dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. La mortalité totale et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'ont pas baissé de manière significative.
Le NNT (number needed to treat) s'élève à 90-100 pour 3,3 ans.

Pharmacocinétique

Données concernant l'amlodipine
Absorption
Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée. Les pics plasmatiques sont atteints 6-12 h après administration orale. La biodisponibilité est évaluée à 64-80%; elle n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Distribution
Il existe un effet de premier passage hépatique. Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97,5% environ de la quantité d'amlodipine circulante sont liés aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Non applicable.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35-50 h environ et permet l'administration d'une dose quotidienne unique.
Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après administration d'amlodipine 1x par jour pendant 7-8 jours consécutifs. Aucune donnée n'est disponible concernant la circulation entérohépatique.
L'amlodipine est largement dégradée dans le foie en métabolites inactifs. 10% de la substance inchangée et 60% des métabolites sont éliminés par voie rénale.
Données concernant l'atorvastatine
Absorption
L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 h. Le degré d'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.
Distribution
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de ≥98% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination
L'atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.
La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 h chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20-30 h. On pense qu'elle est due à la contribution des métabolites actifs de longue durée d'action. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans l'urine.
L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d'efflux MDR1 et BCRP, ce qui peut entraîner une limitation de la résorption d'atorvastatine par l'intestin (résorption intestinale) et de son excrétion par la bile (clairance biliaire).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes calciques. Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, Caduet doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
En conséquence, Caduet est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée en cas de fonction rénale diminuée. En conséquence, les patients présentant une limitation de la fonction rénale peuvent recevoir la dose initiale usuelle d'amlodipine.
Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides. En conséquence, aucune adaptation posologique de l'atorvastatine n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Patients âgés
La concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est atteinte pratiquement au même moment, que la personne soit jeune ou âgée. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. À posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
Une diminution de la dose initiale peut donc s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
La concentration plasmatique de l'atorvastatine chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
Enfants et adolescents
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Sexe
Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes divergent (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas eu d'importance clinique, puisqu'elles ne se traduisent par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes concernant l'effet sur les lipides.
Tableau 1: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, cf. «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature» et «Interactions».
* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml-1,2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2,5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1,71) ont été rapportées.
** Rapport calculé à partir d'une valeur unique, 8-16 h après la prise.
† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
‡ La dose de saquinavir/ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
Tableau 2: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, voir «Interactions».

Données précliniques

Aucune étude n'a été réalisée avec l'association fixe d'amlodipine et d'atorvastatine.
Données concernant l'amlodipine
Mutagénicité
Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.
Carcinogénicité
Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m2 et chez le rat au double* de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
Les études de reproduction chez la rate ont montré qu'un traitement à base d'amlodipine (dose 50 fois supérieure à la dose humaine maximale recommandée) entraînait un retard de l'accouchement et un travail plus long.
Un traitement par l'amlodipine (pendant 64 jours avant l'accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l'accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m2) n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
*Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.
Données concernant l'atorvastatine
Mutagénicité
Aucun potentiel mutagène ou clastogène n'a été mis en évidence pour l'atorvastatine au cours de quatre tests in vitro avec ou sans activation métabolique, ou dans un système de tests in vivo.
Carcinogénicité
L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure rapportée à l'AUC(0-24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC(0-24).
Toxicité sur la reproduction
Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57633 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés de 5 mg/10 mg: 98. [B]
Comprimés pelliculés de 10 mg/10 mg: 98. [B]

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Avril 2025.
[Version 106 F]